古代の生体分子の「復活」、AIが抗生物質耐性を解決、復旦大学とペンシルバニア大学の共同チームが発表した2本の論文がCellとNatureのサブジャーナルに掲載

編集者 | 大根の皮

抗生物質耐性感染症により、毎年世界中で約 127 万人が死亡しています。有効な新薬がなければ、2050 年までに死亡者数は年間 1,000 万人に達すると予想されており、緊急の対策が必要です。抗生物質耐性と戦うために必要です。

ペンシルベニア大学のセサール・デ・ラ・フエンテ大統領助教授は、「たとえ気分が良くなったとしても、抗生物質の投与は必ず最後までやり遂げてください。これは多くの人が聞いたことがある医学のマントラですが、無視されがちです。」

同氏は、この声明は極めて重要であり、従わない場合は抗生物質の使用の有効性に影響を及ぼす可能性があると説明した。 「ここ数十年、これが薬剤耐性菌の増加につながり、世界的な健康危機が拡大し、毎年約495万人が死亡し、一般的な感染症で致死的になる可能性さえある

」ペンシルバニア大学 学際的な研究者チームが抗生物質耐性の問題に取り組むために取り組んでいます。

最新の研究では、新しい抗生物質候補を発見するために、膨大でほとんど未開発の生物学的データ（現生生物および絶滅生物の1,000万以上の分子）をマイニングする人工知能ツールを開発しました。

この研究は「分子の絶滅を通じたディープラーニングが可能にした抗生物質の発見」と題され、2024年6月11日に「Nature Biomedical Engineering」に掲載されました。

論文リンク: https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x

「従来の方法を使用すると、感染症を治療するための新しい前臨床薬候補を開発するのに約6年かかります」 、このプロセスは非常に手間がかかり、費用もかかります」とデ・ラ・フエンテ氏は語った。

「当社の深層学習アプローチは、わずか数時間で数千の薬剤候補を特定したため、時間とコストを大幅に削減できます。その多くは当社の動物モデルで前臨床の可能性を秘めています。試験が実施され、新たな時代の始まりを示しました」

最新の発見は、デ・ラ・フェンテが2019年にペンに到着して以来取り組んできた手法に基づいています。研究チームは、「世界中の生物学的情報をマイニングすることで、抗生物質の発見を加速するために機械を使用できるだろうか?」という基本的な質問をしました。

このアイデアは、生物学はその最も基本的なレベルで、人工知能を使用して理論的に探索して新しい有用な分子を見つけることができる情報源であるという概念に基づいていると彼は説明します。

チームはまず、単純なアルゴリズムを適用して個々のタンパク質をマイニングし、アミノ酸配列内に隠された小さな抗生物質分子を見つけました。コンピューティング能力が向上するにつれて、De la Fuente は個々のタンパク質のマイニングからプロテオーム全体のマイニングに拡張できることに気づきました。

彼らは「プロテオーム全体、生物のゲノムにコードされているすべてのタンパク質をマイニングすることができた。これにより、ヒトのプロテオーム、その後ネアンデルタール人で数千の新しい抗菌分子が発見され、数千の新しい抗菌分子が発見された」と彼は述べた。デニソワ人などの古代大型類人猿のプロテオームから発見されました

「そして、私たちは科学で知られているすべての絶滅した生物を発掘することに挑戦しました」と彼は語った。

「分子復活」技術

デ・ラ・フェンテのチームは、潜在的な治療効果を持って絶滅した古代の分子を復活させる、いわゆる「分子復活」技術を開発し、古代生物のゲノムにおける分子レベルの治療法を発見しました。彼らは、発見した分子の多くが進化を通じて宿主の免疫に役割を果たしてきたのではないかと推測しています。

この研究は「機械学習による地球規模のマイクロバイオームにおける抗菌ペプチドの発見」と題され、2024年6月5日に「Cell」に掲載されました。

論文リンク: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.013

「Cell」のこの研究で、研究者らは抗菌剤を予測するための機械学習ベースの方法を提案しました。 AMPSphere は、既存のデータベースとの一致がほとんどない重複ペプチドの 863,498 個の非包括的カタログのコレクションである AMPSphere を作成するために、環境および宿主関連生息地からの 63,410 個のメタゲノムと 87,920 個の原核生物ゲノムの膨大なデータセットを活用しました。

AMPSphere は、より長い配列の重複や遺伝子切断など、ペプチドの進化的起源に関する洞察を提供し、AMP の生産が生息地によって異なることを研究者が観察しています。

予測を検証するために、研究者らは 100 個の AMP を合成し、臨床的に関連する薬剤耐性病原体とヒトの腸内共生細菌に対するそれらの効果を in vitro および in vivo でテストしました。

合計 79 個のペプチドが活性化し、そのうち 63 個が病原体を標的とします。これらの活性AMPは、細菌の膜を破壊することによって抗菌活性を示します。このアプローチにより、合計で 100 万近くの原核生物 AMP 配列が同定され、抗生物質発見のオープンソースとなりました。

抗生物質ペプチドの消去

イラスト: 深層学習を使用した古代プロテオームからの抗生物質の分子除去。 (出典: 論文)

Nature Biomedical Engineeringの研究では、研究者らは、ディープラーニングを使用して、入手可能なすべての絶滅生物のプロテオームをマイニングし、抗生物質ペプチドを発見できることを示しています。

デ・ラ・フエンテのチームは、抗菌活性を予測するためにペプチド配列エンコーダーとニューラルネットワークで構成される深層学習モデルの組み合わせ（APEX）をトレーニングし、それを使用して10,311,899個のペプチドをマイニングしました。

デ・ラ・フエンテの研究室のポスドク研究員、マルセロ・デア・トロシアン・トーレス氏は、チームがAPEXを構築したとき、最初に「文献に欠けていたトレーニング用の高度に標準化されたデータセットを作成した...これは驚くべきことでした」と語った。データセットが非常に多いため、研究者はすべてのサンプルが非常に体系的かつ一貫した方法で収集されていると仮定して複数のデータセットを使用しますが、常にそうであるとは限りません。」

APEX もこれを活用していると彼は言いました。 「おそらくこの種の中で最大のデータセット」が実験の対照として使用されました。これにより、研究者は既存の知識と比較してモデルがどのように機能するかを判断し、APEX によって発見された抗生物質配列の独自性と妥当性を検証することができます。

「生物学のような複雑で厄介な分野で人工知能が成功できるのは、高品質のデータセットがあってこそです。」とデ・ラ・フエンテ氏は言いました、「私たちは何年も前にこのことに気づき、トレーニングに使用できるデータの作成に熱心に取り組んできました。」 「APEX は、リカレント ニューラル ネットワークとアテンション ネットワークを組み合わせて、抗菌特性を持つタンパク質である暗号化ペプチドの識別を実行します」と、デ ラ フエンテの研究室の博士研究員ファンピン ワン氏は述べています。 。

「リカレント ニューラル ネットワークは、入力に独立した順序付けされたデータを処理できるため、タンパク質などのシーケンスの処理に非常に優れています。また、アテンション ネットワークは、タンパク質構造の特定の部分を特定するネットワークの能力を向上させることができます。」抗菌活性に関連している可能性があります。

このモデルは、広域スペクトルの抗菌活性を持つ 37,176 個の配列を予測しましたが、そのうちの 11,035 個は現存する生物には見つかりませんでした。

合成と応用検証

また、彼らは 69 個のペプチドを合成し、細菌性病原体に対するそれらの活性を実験的に確認しました。外膜を標的とする傾向がある既知の抗菌ペプチドとは対照的に、ほとんどのペプチドは細胞膜を脱分極させることによって細菌を殺します。

リード化合物の一部（マンモスのマンモチン-2、直牙のゾウのピクシコン-2、古代マナティーのヒドロダミン-1、巨大なナマケモノのカルノシン-2、絶滅した巨人のマクロセロシン-1など）が含まれていることは注目に値します。ヘラジカ) は、皮膚膿瘍または大腿感染症を患っているマウスにおいて抗感染活性を示しました。

これは、これらの薬剤候補を臨床試験や最終的な治療用途に近づけるため、重要なステップです。

さらに、古代のペプチドのほとんどは、細菌の細胞膜を脱分極させるという新しい作用機序を持っており、このユニークな標的アプローチは、感染症制御の新しいモデルを示唆しています。

全体として、過去 5 年間にデ ラ フェンテ研究所が実行した計算作業により、新しい抗生物質を発見する能力が大幅に加速されました。従来の方法を使用すると何年もかかる大変な作業が、AI を使用するとわずか数時間で実行できるようになります。

関連レポート:

https://phys.org/news/2024-06-ai-antibiotic-resistance.html

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