In nur wenigen Sekunden können Informationen zur Proteindynamik genau abgeleitet werden. Das KI-Modell RMSF-net der Shandong University, des Beijing Institute of Technology und anderer wurde in der Unterzeitschrift Nature veröffentlicht.

Herausgeber |. KX

Die Dynamik eines Proteins ist entscheidend für das Verständnis seines Mechanismus. Die rechnerische Vorhersage von Informationen zur Proteinkinetik ist jedoch eine Herausforderung.

Hier hat ein Forschungsteam der Shandong University, BioMap, Beijing Institute of Technology, Hubei Medical College, Ningxia Medical University und King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) ein neuronales Netzwerkmodell RMSF-net vorgeschlagen, das frühere Methoden übertrifft und liefert die besten Ergebnisse bei umfangreichen Proteindynamikdatensätzen; das Modell kann die Dynamikinformationen eines Proteins in Sekundenschnelle genau ableiten.

Durch effektives Lernen aus der Integration experimenteller Proteinstrukturdaten und Kryo-EM-Daten ist diese Methode in der Lage, interaktive bidirektionale Einschränkungen und Überwachung zwischen Kryo-EM-Bildern und PDB-Modellen genau zu identifizieren, um die Effizienz der Dynamikvorhersage zu maximieren.

RMSF-net ist ein kostenloses Tool, das eine wichtige Rolle bei Studien zur Proteindynamik spielen wird.

Die Studie trug den Titel „Accurate Prediction of Protein Structural Flexibility by Deep Learning Integrating Intricate Atomic Structures and Cryo-EM Density Information“ und wurde am 2. Juli in „Nature Communications“ veröffentlicht.

Papierlink:

• https://www.nature.com/articles/s41467-024-49858-x

RMSF-net GitHub-Adresse:

• https://github. com/XintSong/RMSF-net

Proteindynamik

Die Proteindynamik ist entscheidend für das Verständnis ihrer Mechanismen. Die Technologie der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) kann die meisten Proteine ​​auflösen, wobei die makromolekulare Struktur durch eine 3D-Dichtekarte dargestellt wird.

Einschränkungen der Kryo-Elektronenmikroskopie

Aufgrund der geringen Auflösung und des Signal-Rausch-Verhältnisses der ursprünglichen 2D-Partikelbilder kann die Kryo-Elektronenmikroskopie-Analyse kleine Konformationsänderungen während des Rekonstruktionsprozesses nicht auflösen.

Anwendung von Deep Learning in der Kryo-Elektronenmikroskopie

Deep-Learning-Methoden werden häufig bei der automatischen Analyse von Bildern der Kryo-Elektronenmikroskopie eingesetzt. Mithilfe hochauflösender Kryo-EM-Karten kann aus den Kryo-EM-Karten ein Proteindatenbankmodell (PDB) erstellt werden.

RMSF-net-Übersicht

RMSF-net ist ein neuronales Netzwerkmodell für Dichtekarten der Kryo-Elektronenmikroskopie. Es nutzt Kryo-EM-Dichte und PDB-Modellinformationen, um in Sekundenschnelle präzise Informationen zur Proteindynamik abzuleiten.

RMSF

RMSF ist eine weit verbreitete Messmethode zur Beurteilung der Flexibilität molekularer Strukturen in molekulardynamischen (MD) Analysen. Sein Hauptzweck besteht darin, den RMSF lokaler Strukturen (Reste, Atome) innerhalb eines Proteins vorherzusagen.

Bild: RMSF-net. (Quelle: Papier)

Zusätzlich zu Kryo-EM-Bildern nutzt RMSF-net PDB-Modelle als zusätzliche Eingabe, um RMSF-Vorhersagen zu erstellen, die den MD-Simulationsergebnissen sehr nahe kommen.

RMSF-net ist ein dreidimensionales Faltungs-Neuronales Netzwerk, das zwei miteinander verbundene Module enthält. Das Hauptmodul nutzt die Unet+ (L3)-Architektur, um Funktionen von Eingabedichteboxen zu kodieren und zu dekodieren. Ein anderes Modul nutzt 1x1-Faltungen, um die Kanäle der vom Unet+-Backbone generierten Feature-Maps zurückzuentwickeln. Anschließend wird die Mittenbeschneidung auf die Ausgabe des Regressionsmoduls angewendet, um eine zentrierte RMSF-Unterbox zu erhalten, in der der Voxelwert der RMSF der darin enthaltenen Atome entspricht. Abschließend werden die RMSF-Subboxen mithilfe eines Zusammenführungsalgorithmus räumlich zu einer RMSF-Karte zusammengeführt.

Darüber hinaus erstellten die Forscher auch einen groß angelegten Proteindynamik-Datensatz für das Training und die Validierung von RMSF-net, in dem 335 Kryo-EM-Struktureinträge mit angepassten PDB-Modellen ausgewählt und entsprechende MD-Simulationen durchgeführt wurden. Umfangreiche experimentelle Ergebnisse belegen die Effizienz und Wirksamkeit von RMSF-net.

Tabelle: Leistung verschiedener RMSF-Vorhersagemethoden für den Datensatz. (Quelle: Papier)

Genauigkeit der kinetischen Vorhersage

RMSF-net schnitt bei der strengen 5-fachen Kreuzvalidierung gut ab, mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,746 ± 0,127 mit MD-Simulationsergebnissen. Der Korrelationskoeffizient von RMSF-net ist im Vergleich zu DEFMap um 15 % und im Vergleich zur Basismethode um 10 % verbessert.

Interpretierbarkeit von Dynamikvorhersagen

Forscher verbesserten die Interpretierbarkeit von RMSF-Netzdynamikvorhersagen durch Vergleichsexperimente. Sie unterteilen den RMSF-Prognoseprozess in zwei Schritte:

1. Structural Information Extraction (Occ2RMSF-net)
2. Kinematikvorhersage basierend auf extrahierten Strukturinformationen

Studien haben gezeigt, dass die Dynamikvorhersage von Modellen basierend auf Kryo-Elektronenmikroskopie-Spektren (wie DEFMap oder RMSF-net_cryo) hauptsächlich durch erfolgt Interpretation von Proteinen Strukturimplementierung. Dies unterstreicht den Zusammenhang zwischen Proteintopologie und -dynamik im Einklang mit den ersten Prinzipien der Struktur-Funktions-Beziehungen.

Abbildung: Leistungsvergleich von RMSF-net und anderen verwandten Methoden. (Quelle: Papier)

Darüber hinaus wird durch einen umfassenden Vergleich von RMSF-net_cryo, RMSF-net_pdb und der endgültigen Doppelkombination RMSF-net bewiesen, dass: Einerseits die Strukturinformationen aus dem PDB-Modell eine Rolle spielen eine wichtige Rolle in der RMSF-net-Rolle, wo das Tiefenmodell Muster zwischen Strukturtopologie und Flexibilität aus MD-Simulationen lernt, und andererseits wird das Modell durch die kinetischen Informationen, die in der heterogenen Dichteverteilung der Kryo-Elektronenmikroskopie enthalten sind, weiter verbessert Karten. Diese Ergebnisse bestätigen die komplementäre Rolle von Informationen aus Kryo-EM-Karten und PDB-Modellen bei der Vorhersage der Proteindynamik im RMSF-net.

Einschränkungen und zukünftige Richtungen

Es ist unbestreitbar, dass sich RMSF-net hauptsächlich auf die Vorhersage der Flexibilität reiner Proteine ​​und ihrer Komplexe in Lösung beschränkt. Diese Methode kann in bestimmten lokalisierten Regionen Ungenauigkeiten hinsichtlich der dynamischen Eigenschaften des Proteins aufweisen, wenn es an kleine Molekülliganden oder in einer Membranumgebung gebunden ist.

Die hervorragende Leistung von RMSF-net zeigt die Machbarkeit weiterer Forschung in dieser Richtung. Diese Forschung wurde nicht auf Nukleinsäuren und Protein-Nukleinsäure-Komplexe ausgeweitet. Eine umfassende Charakterisierung aller Aspekte der makromolekularen Dynamik, einschließlich Multikonformationsvorhersage und Übergangsanalyse, erfordert in Zukunft weitere umfangreiche und tiefgreifende Forschung.

Dennoch hat RMSF-net als Werkzeug zur Vorhersage der Proteindynamik aufgrund seiner überlegenen Leistung und ultraschnellen Verarbeitungsgeschwindigkeit immer noch große Anwendungsaussichten in der Proteinstruktur- und -dynamikforschung.

Hinweis: Das Cover stammt aus dem Internet

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