Meramalkan pilihan optimum untuk mensintesis molekul ubat menggunakan kaedah pembelajaran mendalam geometri, membuka jalan untuk penemuan ubat baharu

Post-functionalization ialah kaedah yang menjimatkan untuk mengoptimumkan sifat calon dadah. Walau bagaimanapun, kerumitan kimia molekul ubat sering menjadikan kefungsian peringkat akhir mencabar

Untuk menyelesaikan masalah ini, penyelidik dari Universiti Munich, ETH Zurich, dan Roche Basel bekerjasama untuk membangunkan platform kefungsian peringkat akhir yang berasaskan pembelajaran mendalam geometri dan teknologi penapisan tindak balas pemprosesan tinggi

Memandangkan borilasi ialah salah satu langkah utama kefungsian, kami menggunakan model pengiraan untuk meramalkan hasil di bawah keadaan tindak balas yang berbeza dengan purata julat ralat mutlak 4-5%. Model ini dapat mengklasifikasikan tindak balas baru untuk substrat yang diketahui dan tidak diketahui dengan ketepatan 92% dan 67% masing-masing. Kami dapat menangkap dengan tepat regioselektiviti produk utama, dengan skor F sebanyak 67% untuk pengelas. Apabila digunakan pada 23 molekul ubat komersial yang berbeza, kami berjaya menemui banyak peluang untuk kepelbagaian struktur

Kajian ini bertajuk "Menggunakan Pembelajaran Mendalam Geometri untuk Membolehkan Eksperimen Berlaluan Tinggi untuk Menggalakkan Kepelbagaian Dadah Peringkat Akhir" dan diterbitkan pada November 2023 Diterbitkan dalam jurnal Nature Chemistry pada 23 Mac

projek LSF memainkan peranan penting dalam penyelidikan kimia perubatan

Kebaharuan struktur apabila bertujuan untuk mewujudkan hubungan struktur-aktiviti dalam kimia perubatan dan kerumitan sintetik kimia yang mencabar struktur sasaran. Model perhubungan struktur-aktiviti boleh membimbing sebatian plumbum dan rancangan pengoptimuman kompaun plumbum untuk meningkatkan aktiviti farmakologi dan sifat fizikokimia calon ubat. Untuk penerokaan perhubungan struktur-aktiviti, penyepaduan yang cekap adalah penting, yang merupakan kesesakan kitaran reka bentuk-buat-ujian-analisis

Terdapat banyak kaedah alternatif untuk mengaktifkan dan mengubah suai ikatan C-H untuk kefungsian peringkat akhir perancah organik ( LSF), daripada blok binaan molekul kepada molekul farmaseutikal lanjutan. Banyak sistem pemangkin menyediakan pendekatan berarah dan tidak berarah, serta akses kimia dan tapak terpilih kepada analog yang diubah suai

Di antara pelbagai kaedah LSF, kaedah borilasi C-H dianggap sebagai kaedah yang paling biasa digunakan untuk kepelbagaian kompaun pantas. Sebatian organoboron boleh ditukar kepada pelbagai kumpulan berfungsi sebagai cara yang boleh dipercayai untuk tindak balas gandingan ikatan C-C seterusnya, dengan itu membolehkan penyelidikan perhubungan struktur-aktiviti yang meluas

Walau bagaimanapun, pada masa ini, hanya terdapat beberapa aplikasi LSF dalam Laporan penemuan dadah. Kebanyakan laporan ini memfokuskan pada satu jenis tindak balas LSF. LSF langsung bagi pelbagai jenis ikatan C–H dengan kekuatan ikatan yang berbeza, sifat elektronik, dan persekitaran kumpulan sterik dan berfungsi menimbulkan cabaran. Tambahan pula, menjalankan projek LSF selalunya memerlukan masa dan sumber yang intensif, yang tidak konsisten dengan jadual yang padat dan aset terhad bagi banyak projek kimia perubatan

Carta menunjukkan gambaran keseluruhan penyelidikan kepelbagaian boronisasi. (Sumber data: kertas)

LSF (Ciri Sokongan Bahasa) yang disokong kecerdasan buatan

Eksperimen pemprosesan tinggi (HTE) ialah kaedah pengoptimuman tindak balas yang mantap yang membolehkan pengecilan separa automatik dan saringan kelompok kecil, membolehkan pantas, Melaksanakan berbilang transformasi secara selari dengan menggunakan sebilangan kecil blok binaan berharga dan bahan habis pakai. Digabungkan dengan dokumentasi FAIR (Kebolehcapaian, Kebolehcapaian, Kebolehoperasian, Kebolehgunaan Semula) yang menjana set data berkualiti tinggi pada respons yang berjaya dan gagal, HTE membolehkan analisis data lanjutan dan pembelajaran mesin untuk membuka kunci LSF untuk penemuan dadah.

Graph neural network (GNN) telah digunakan secara meluas dalam pengekstrakan ciri molekul dan ramalan atribut. Di antara pelbagai kaedah pembelajaran mesin yang dibangunkan untuk perancangan tindak balas kimia, GNN telah berjaya digunakan untuk perancangan retrosintetik, ramalan regioselektiviti dan ramalan produk tindak balas. Selain itu, pengubah dan kaedah berasaskan cap jari juga telah dibangunkan untuk menyelesaikan masalah yang sama

Penyelidikan telah menunjukkan bahawa dengan mempelajari geometri keadaan peralihan, hasil tindak balas yang bersaing dapat diramalkan dengan tepat. Ramalan regioselektiviti tindak balas yang didorong oleh kesan elektronik boleh dipertingkatkan menggunakan teori fungsi ketumpatan (DFT) dan pencirian grafik cas separa atom. Menggabungkan pembelajaran mesin graf dan eksperimen prestasi tinggi (HTE), keadaan untuk tindak balas pengaktifan C-H substrat organik boleh dioptimumkan. Sesetengah penyelidikan telah menumpukan pada penggunaan model pembelajaran mendalam bagi keadaan peralihan yang mempunyai keupayaan untuk meramal hasil tindak balas, termasuk enantioselektiviti dalam beberapa kes

Walau bagaimanapun, kaedah ini terhad kepada struktur molekul kecil dan set data yang agak kecil, menjadikannya mencabar untuk gunakan model sedemikian pada molekul seperti ubat yang lebih kompleks dari segi struktur. Berdasarkan kajian literatur, regioselektiviti tindak balas borilasi bermangkin iridium boleh diramalkan melalui model pembelajaran mesin hibrid yang dipertingkatkan dengan maklumat kimia kuantum bagi keadaan peralihan. Walau bagaimanapun, kesan kesan sterik dan elektronik masih belum diterokai ke atas prestasi model tindak balas pengaktifan C-H dan aplikasi regioselectivenya dalam molekul dengan pelbagai sistem cincin aromatik

Penyaringan boronisasi LSF automatik dengan pembelajaran mendalam geometri

Penyelidik dari Universiti Munich, ETH Zurich, dan Roche Pharmaceuticals Basel memperkenalkan kaedah penapisan boronisasi LSF automatik yang digunakan untuk pembelajaran mendalam geometri untuk mengenal pasti peluang kepelbagaian Hit dan peneraju peringkat lewat. Pembelajaran mendalam komputasi digunakan untuk meramalkan hasil tindak balas, hasil, dan regioselektiviti molekul ubat kompleks LSF.

Ilustrasi: Gambaran keseluruhan kaedah. (Sumber: kertas)

David Nippa, pengarang utama dan pelajar PhD dalam kumpulan penyelidikan di Sekolah Kimia dan Farmasi LMU dan Roche, berkata dengan pendekatan ini, bilangan eksperimen makmal dapat dikurangkan dengan ketara, sekali gus meningkatkan kecekapan sintesis kimia dan kemampanan

Untuk langkah pertama penyelidikan ini, kami menjalankan analisis menyeluruh terhadap literatur yang diterbitkan untuk memilih keadaan tindak balas penapisan tinggi yang sesuai dan substrat yang berkaitan dengan sifat sebatian plumbum penemuan ubat peringkat akhir. Kami menentukan keadaan tindak balas berdasarkan set data literatur 38 yang disusun secara manual

Pemilihan substrat LSF adalah berdasarkan hasil analisis kelompok 1,174 ubat yang diluluskan, menghasilkan 23 molekul ubat yang berbeza dari segi struktur. Pendekatan ini membolehkan penyelidik menggunakan contoh yang berkaitan keadaan tindak balas dan substrat dalam pendekatan "perpustakaan maklumat", dan bukannya bergantung semata-mata pada substrat yang ideal dan serpihan kebolehgunaan terhad untuk mengoptimumkan sintesis sebatian plumbum

Dalam langkah kedua, penyelidik menggunakan separuh -percubaan pemprosesan tinggi (HTE) automatik untuk menjana data (set data eksperimen). Data tindak balas molekul ubat terpilih dan keadaan tindak balas menyediakan data berkualiti tinggi untuk pembelajaran mesin hasil tindak balas seterusnya

Akhir sekali, kami melatih model rangkaian saraf graf (GNN) yang berbeza, menggunakan cas separa dua dimensi, tiga dimensi dan atom. tetulang Gunakan graf molekul untuk meramalkan hasil tindak balas binari, hasil tindak balas dan regioselektiviti. "Menariknya, ramalan bertambah baik apabila kami mempertimbangkan maklumat tiga dimensi tentang bahan permulaan dan bukannya formula kimia dua dimensinya sahaja," kata Kenneth Atz, pelajar PhD di ETH Zurich

Pendekatan ini telah berjaya Digunakan untuk mengenal pasti jawatan dalam bahan aktif sedia ada di mana kumpulan reaktif tambahan boleh diperkenalkan. Ini akan membantu penyelidik dengan lebih cepat membangunkan varian bahan aktif farmaseutikal baharu yang lebih berkesan

Sila klik pautan berikut untuk melihat kandungan kertas: https://www.nature.com/articles/s41557-023- 01360-5

Laporan berkaitan: https://techxplore.com/news/2023-11-Kecerdasan buatan membuka jalan untuk dadah.html

Atas ialah kandungan terperinci Meramalkan pilihan optimum untuk mensintesis molekul ubat menggunakan kaedah pembelajaran mendalam geometri, membuka jalan untuk penemuan ubat baharu. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!