Das erklärende Medikamenten-KI-Modell der Universität Fuzhou und des Yuanxing Intelligent Drug Teams ermöglicht eine effiziente und genaue Vorhersage von DDI und wurde in der Unterzeitschrift „Nature“ veröffentlicht

Herausgeber |. Rettichschale

Unerwartete Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) sind ein wichtiges Thema in der Arzneimittelforschung und der klinischen Anwendung, da sie mit hoher Wahrscheinlichkeit schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen verursachen. Reaktion oder Drogenentzug.

Während viele Deep-Learning-Modelle gute Ergebnisse bei der DDI-Vorhersage erzielt haben, wurde die Modellinterpretierbarkeit zur Aufdeckung der Grundursachen von DDI noch nicht umfassend untersucht.

Forscher der Fuzhou University, des First Affiliated Hospital der Fujian Medical University und Yuanxing Intelligent Medicine schlugen MeTDDI vor – ein Deep-Learning-Framework mit lokal-globaler Selbstaufmerksamkeit und gemeinsamer Aufmerksamkeit für das Lernen basierend auf der DDI-Vorhersagedarstellung des Fachs.

Im Hinblick auf die Interpretierbarkeit führten die Forscher eine umfassende Bewertung von 73 Arzneimitteln (13.786 DDIs) durch, und MeTDDI kann die strukturellen Mechanismen von 5.602 DDIs, an denen 58 Arzneimittel beteiligt sind, genau erklären. Darüber hinaus zeigt MeTDDI das Potenzial, komplexe DDI-Mechanismen zu erklären und das DDI-Risiko zu reduzieren.

MeTDDI bietet eine neue Perspektive für die Erforschung von DDI-Mechanismen, die die Entdeckung von Arzneimitteln und die Polypharmazie erleichtern und dadurch sicherere Behandlungen für Patienten ermöglichen werden.

Die Studie trug den Titel „Lernen motivbasierter Graphen für die Vorhersage von Arzneimittel-Arzneimittel-Interaktion über lokal-globale Selbstaufmerksamkeit“ und wurde am 27. August 2024 in „Nature Machine Intelligence“ veröffentlicht.

Aufgrund des Alterns und der Multimorbidität sind Medikamentenkombinationen oder Polypharmazie weit verbreitet und können Folgen für die öffentliche Gesundheit und die Wirtschaft haben. Trotz der therapeutischen Vorteile der Polypharmazie besteht das Risiko unbeabsichtigter Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs), die zu schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADRs) oder sogar zum Absetzen führen können.
Daher wird die Vorhersage von DDIs im Voraus enorme Vorteile für die Arzneimittelforschung und den klinischen Bereich mit sich bringen und dadurch die Arzneimittelsicherheit verbessern und die Gesundheit der Patienten schützen. Die DDI-Bewertung durch In-vitro- und In-vivo-Experimente ist nützlich, aber kostspielig, zeitaufwändig und mühsam, was die Praktikabilität eines groß angelegten DDI-Screenings beeinträchtigt.
Heute haben sich Deep-Learning-Modelle als vielversprechende Alternative für die genaue DDI-Vorhersage mit hohem Durchsatz und die Erklärung der Grundursache erwiesen.
In der neuesten Studie konzentrierte sich das Forschungsteam der Fuzhou University, des First Affiliated Hospital der Fujian Medical University und Yuanxing Intelligent Medicine auf die Vorhersage metabolischer Arzneimittelwechselwirkungen (MMDDI) und schlug ein auf tiefer molekularer Struktur basierendes Lernen vor Framework MeTDDI zur Vorhersage von MMDDI.
Diese Methode wird hauptsächlich verwendet, um drei Herausforderungen bei der DDI-Vorhersage zu lösen: (1) Lernen intra- und intermolekularer substruktureller Wechselwirkungen, (2) Vorhersage des DDI-bezogenen Arzneimittelstoffwechsels, (3) umfassende Bereitstellung und Bewertung der Modellinterpretierbarkeit.

Abbildung: Übersicht über die MeTDDI-Architektur. (Quelle: Papier)

MeTDDI profitiert von lokal-globaler Selbstaufmerksamkeit und gemeinsamen Aufmerksamkeitsstrukturen und kann intra- und intermolekulare Substrukturinteraktionen innerhalb/zwischen Diagrammen basierend auf Motiven effektiv lernen und so DDI-Schlussfolgerungen durchführen.

Die Auswertungsergebnisse zeigen, dass sowohl bei Klassifizierungs- als auch bei Regressionsaufgaben eine Wettbewerbsleistung im Vergleich zu den Ausgangswerten erreicht wird. MeTDDI kann auch die mechanistische Rolle einer Droge (Täter oder Opfer) bei DDI genau identifizieren und den Einfluss des Täters auf die PK des Opfers quantifizieren, was sowohl für die Arzneimittelforschung als auch für klinische Anwendungen von großem Nutzen ist.

Abbildung: Leistungsvergleich von Modellen bei der Vorhersage von AUC-FC-Werten. (Quelle: Papier)

In Bezug auf die Interpretierbarkeit von Modellen zeigt MeTDDI die Fähigkeit, wichtige mechanistische Unterstrukturen zu identifizieren, die für DDI relevant sind.

Erstens stimmen die von MeTDDI visualisierten Schlüsselunterstrukturen in etwa mit denen überein, die in der Literatur aus der Analyse von 73 repräsentativen Verbindungen (mit 13.786 DDI-Paaren) berichtet werden.

Abbildung: Die Interpretierbarkeitsanalyse von MeTDDI wird verwendet, um den DDI-Mechanismus zu erklären. (Quelle: Papier)

Zweitens bewerteten die Forscher die Modellinterpretierbarkeit von MeTDDI und zwei hochmodernen Modellen, nämlich CIGIN und CGIB. Die Ergebnisse zeigen, dass MeTDDI auch hinsichtlich der Modellinterpretierbarkeit eine hervorragende Leistung zeigt.

Darüber hinaus kann MeTDDI Stoffwechselstellen von Chemikalien hervorheben, die mit der Enzymhemmung verbunden sind.

Vorteile von MeTDDI

Traditionelle Methoden erklären den Mechanismus von DDI nur, indem sie die metabolische Enzymhemmung des Täters in vitro testen, ohne das Opfer vollständig zu berücksichtigen. Dies ist problematisch, da die Stärke der Enzymhemmung durch den Täter je nach chemischer Identität des Opfers variieren kann.

Mangsa boleh mengubah corak pengikatan atau interaksi pelaku dengan enzim metabolik (terutama CYP), mengakibatkan pelbagai mekanisme perencatan enzim. Ini mungkin menjelaskan mengapa sesetengah bahan kimia, seperti etinil estradiol dan gestodene, yang merupakan perencat kuat enzim metabolik apabila digunakan secara bersendirian secara in vitro, kurang berkesan apabila digabungkan dengan mangsanya. Ini mungkin menjelaskan mengapa hanya dua tindak balas yang diperhatikan dalam kajian dengan etinil estradiol, yang dianggap sebagai mekanisme untuk menyahaktifkan CYP3A4 secara in vitro.

Selain itu, kajian kes paroxetine dan itraconazole menunjukkan bahawa MeTDDI dengan betul meramalkan perubahan motif dalam bahan kimia dan padanan hasil daripada eksperimen biologi, menunjukkan potensinya untuk membantu penyelidik mengubah suai Struktur ubat untuk mengurangkan risiko MMDDI.

Ringkasnya, MeTDDI meningkatkan keupayaan ramalan DDI dan menyediakan perspektif baharu untuk memahami dan meneroka mekanisme DDI, yang akan memudahkan pembangunan ubat dan polifarmasi, dengan itu menyediakan rawatan yang lebih selamat untuk pesakit.

Ilustrasi: Dua kajian kes mitigasi DDI menggunakan MeTDDI. (Sumber: Kertas) Arah Penambahbaikan MeTDDI
MeTDDI mempunyai banyak kelebihan, tetapi pada masa yang sama, ia juga mempunyai beberapa batasan.
Pertama, ramalan yang tepat adalah mencabar dalam senario yang sukar. Ini mungkin berpunca daripada kepelbagaian dan kerumitan mekanisme DDI dan batasan bergantung semata-mata pada struktur ubat.
Memandangkan MMDDI memerlukan kedua-dua ubat untuk berinteraksi pada enzim metabolik yang sama, ciri enzim boleh dimasukkan ke dalam model untuk pembelajaran yang lebih baik. Walau bagaimanapun, beberapa enzim metabolik (seperti CYP) mempamerkan fleksibiliti yang luar biasa dalam tapak interaksi ubat-enzim oleh itu, pemodelan ciri enzim masih menjadi cabaran.
Kedua, set data yang dilatih mengenai MeTDDI adalah berdasarkan label ubat FDA, yang merupakan pemerhatian statistik populasi dan mungkin tidak mencerminkan ciri-ciri pesakit individu. Oleh itu, jika ada, data pesakit individu harus dipertimbangkan untuk membangunkan model dan membuat ramalan yang lebih tepat pada masa hadapan. Ketiga, MeTDDI mungkin mengalami kesukaran meramalkan interaksi lebih daripada dua ubat secara serentak.
Walau bagaimanapun, amalan umum untuk memastikan polifarmasi adalah mencari DDI berpasangan antara semua pasangan ubat yang mungkin; MeTDDI boleh digunakan secara langsung untuk meramalkan DDI antara berbilang ubat dengan menyenaraikan semua pasangan ubat.
Akhir sekali, untuk substruktur yang baru ditemui yang mendasari DDI, teknik alternatif seperti dok molekul boleh digunakan sebagai pendekatan pelengkap untuk meningkatkan kredibiliti keupayaan visualisasi MeTDDI. Dan, para penyelidik berkata, dok molekul adalah alat pelengkap yang berharga kepada MeTDDI.
Pautan kertas: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00888-6

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