Wie bringt man Zellen dazu, Berechnungen durchzuführen? Vier inländische Universitäten schlugen eine neue Methode zum Entwurf biologischer Computerkomponenten vor und wurden in Cell aufgeführt

Herausgeber |. Radish Skin

Autor |. Eine Zelle ist wie ein Computer, der jede Sekunde unterschiedliche Informationen aus der Umgebung empfängt, analysiert und verarbeitet: Externe Informationen werden durch hochparallele Signale in der Zelle übertragen. Sie analysiert und verarbeitet den Leitweg und liest dann Informationen (Genexpression) oder schreibt Anweisungen (DNA-Modifikation und -Bearbeitung) auf eine vordefinierte Weise aus dem „Speichergerät“ (d. h. der DNA), um sich selbst oder umgebende Zellen so zu steuern, dass sie auf Umweltinformationen reagieren .

Die Frage, wie man die Rechenleistung von Organismen selbst effektiv nutzt, Organismen so umwandelt, dass sie von Menschen vorgegebene Rechenaufgaben ausführen können, und dadurch neue Computerkonzepte auf der Grundlage biologischer Systeme entwickelt, ist ein Aspekt der Informatik und Biologie. Aktuelle Themen bei der übergreifenden Integration technischer Bereiche.

Kürzlich haben Forscher der National University of Defense Technology, der West Lake University, der Zhejiang University und des Zhijiang Laboratory gemeinsam eine Entwurfsmethode namens TriLoS vorgeschlagen, die durch mehrschichtige Netzwerke und Konstruktionen zur Regulierung der Genexpression ein effizientes Design kombinatorischer Logikschaltungen in Zellen ermöglicht Dies ermöglicht die Entwicklung biologischer Computerkomponenten, die kombinatorische Logikoperationen auf modulare Weise ausführen.

Die Forschung mit dem Titel „

Multi-layered computational gene Networks by Engineered Tristate Logics

“ wurde am 31. Juli 2024 online in der Zeitschrift „Cell“ veröffentlicht.

Link zum Papier:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5

Von der Zelle selbst lernen, um die logische Einheit der Zelle zu entwerfen

In der Zelle Die Expression eines einzelnen Gens kann als in einem von zwei Zuständen verstanden werden: aktiv (d. h. exprimiert) oder inaktiv (d. h. nicht exprimiert), was uns die Abstraktion von „an/aus“ oder „0“ ermöglicht /1" aus der Genexpression. Das Konzept von.

Aus dieser Perspektive kann eine Zelle als eine digitale Schaltung verstanden werden, die aus kombinatorischer Logik und sequentieller Logik besteht. Die Grundlage für den Entwurf und die Transformation dieser Schaltung besteht natürlich darin, für Zellen geeignete „Transistoren“ und „Logikgatter“ zu erstellen.

Seit Beginn dieses Jahrhunderts versuchen synthetische Biologen, biologische Komponenten mit logischen Rechenfunktionen zu entwickeln, indem sie künstliche Genschaltkreise entwerfen, die die Genexpression steuern.

Aufgrund des Mangels an theoretischer Systemführung, der Komplexität der zellulären Genregulation selbst und der Unzulänglichkeit verfügbarer Genregulationsmethoden beruht das bestehende Komponentendesign jedoch immer noch weitgehend auf der Erfahrung und dem Versuch und Irrtum des Designers, was diese Technologie erheblich einschränkt . Entwicklung des Feldes.

Durch die Analyse der hierarchischen Struktur der intrazellulären Genexpressionsregulation stellte diese Studie fest, dass die intrazelluläre Genexpression auf verschiedenen Ebenen wie Transkription und Translation reguliert wird. Die Grundeinheit dieses Regulierungsprozesses kann in eine Struktur ähnlich einem Drei-Zustand abstrahiert werden Tor in einem elektronischen Schaltkreis.

Beim Prozess der Transkription und Übersetzung der DNA in das endgültige Protein kann die Transkriptionsregulation (B) beispielsweise als der vorgelagerte Kontrollweg der Translationsregulation (A) betrachtet werden. Das Ein- oder Ausschalten der Transkriptionsregulation führt dazu, dass das Translationsregulationssystem schließlich drei Zustände erzeugt: 0 (aus), 1 (ein) oder Z (Zustand mit hoher Resistenz, d. h. die mit dem Translationssystem verbundenen regulatorischen Elemente unterliegen keiner Transkription). ).

Forscher erkannten, dass eine solche Drei-Zustands-Gate-Struktur als grundlegende logische Einheit zum Aufbau eines mehrschichtigen Netzwerks zur Regulierung der Genexpression verwendet werden kann Die intrazelluläre Bearbeitung, Transkription und Übersetzung von DNA kann voll ausgenutzt werden, um komplexere und robustere kombinatorische Logikgeräte zu bauen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Illustration der TriLos-Entwurfsmethode.

Unter der Leitung dieser Idee begannen Forscher zu versuchen, die Transkriptions- und Translationsprozesse zu nutzen, um „Three-State-Gate“-Genschaltkreise in Säugetierzellen zu realisieren.

Durch die Verwendung des durch Vanillinsäure (VA, Input B) regulierten Transkriptionsregulationsschalters als „Upstream“-Genschalter zur Steuerung des durch Grazoprevir (Gra, Input A) regulierten Proteintranslationsschalters konnten die Forscher erfolgreich BUFIF1, NOTIF1, BUFIF0 konstruieren und NOTIF0 Vier grundlegende Logikeinheiten und haben in Zellen eine gute Leistung gezeigt (Abbildung 2).

Abbildung 2: Standard-Logikeinheit von TriLoS.

Verglichen mit der herkömmlichen Entwurfsmethode für Logikgenschaltungen weist die Entwurfsmethode für Logikeinheiten, die auf dem „Tri-State-Gate“ basieren, eine stärkere Modularität und eine bessere Skalierbarkeit auf. Beispielsweise für die Probleme, die die synthetische Biologie schon immer beunruhigt haben. Verwenden Sie den exklusiven OP des Wissenschaftlers Logik (XOR) können Forscher sie effizient implementieren, indem sie einfach NOTIF1 und BUFIF0 kombinieren (Abbildung 3).

这一被命名为 TriLoS 的思想显着提高了哺乳动物细胞的「可编辑空间」，为更高效的设计生物计算元器件、突破细胞计算极限打下了坚实的基础。

图 3：基于 TriLoS 构建简单组合逻辑线路。

基于标准逻辑单元设计和组装生物计算元器件

在构建标准逻辑单元的基础上，该研究进一步阐明了利用标准逻辑单元构建复杂组合逻辑器件的工程原则。

与电子电路设计中不同的电子线路之间严格绝缘所不同的是，细胞内的调控过程存在着各类复杂的相互作用，存在着各类绝缘性问题，明确各逻辑单元之间的正交性约束是设计生物计算元器件的特别之处。

针对这一问题，该研究从拓展输出信号数量和拓展输入信号数量两个角度出发对多层基因计算网络设计过程中的正交性约束进行了详细讨论。

在输出信号数量拓展方面，研究人员分析提出，控制不同输出信号的多层基因调控网络必须选择相互正交/绝缘的最底层调控元件，而较高层的调控过程则可以共享调控元件。

为满足这一约束，研究人员设计了另一组完全正交的 Grazoprevir 调控开关。该设计将受 Grazoprevir 诱导的二聚或互斥的基因元件 NS3a(H1)/GNCR1（二聚） 或者 ANR/GNCR1（互斥） 接入到人工合成的GEMS基因调控框架中。 Gra 的存在会促使作为受体的膜外信号接收部分相互亲和或者排斥，从而通过胞内 JAK/STAT3 信号通路，控制外源基因开关的开或者关。

数据表明，将这一开关与Vanillic acid 调控的转录调控开关组合同样可以构建出在细胞中稳定运行的基本逻辑单元，并可通过TriLoS 设计和构建具有两个输出的半加器和半减器逻辑器件（图4）。

图 4：基于 TriLoS 在细胞中实现半加器和半减器。

在输入信号数量的拓展方面，研究人员则将视线转向了在转录调控上游的基因表达调控方式，提出了利用与下游信号正交的输入信号调控基因编辑、染色质可及性等方法拓展输入信号的数量。

为展示这一思想的可行性，研究人员利用控制基因重组过程的 Cre 重组酶作为第三个输入，构建了具有基因序列调控、转录调控和翻译调控三层调控结构的基因调控网络，便捷地实现了具有3 输入2 输出的全加器和全减器（图5）。

这一结果成功突破了单细胞全加器和全减器构建这一逻辑基因线路设计的「天花板」，进一步体现了 TriLoS 在构建复杂逻辑计算网络过程中的高效性和有效性。

图 5：基于 TriLoS 在细胞中实现全加器和全减器。

探索生物计算的无限可能

自生物计算的概念被提出以来，科学家们致力于寻找展现生物计算系统优势的应用场景， 「生物计算究竟有什么用？」值得思考。

在本研究中，研究人员针对这一问题给出了自己的答案，即在疾病精准治疗等场景下利用细胞计算开发集诊断、治疗为一身的「智能细胞」，使其自主判断疾病的发病类型，从而指导产生合适的治疗蛋白，更加精准的实现疾病的分阶段、分层次、定制化治疗。

该研究以糖尿病为例展示了一种潜在的生物计算应用场景。为简单起见，研究人员将糖尿病根据其严重程度和发病机制人为区分成了肥胖、2 型糖尿病和1 型糖尿病三种状态/类型，并根据每一类型的特点制定了使用两种治疗药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）或胰岛素（INS）的治疗方案。

研究人员借助TriLoS 开发了可针对不同输入给出不同治疗药物组合的「智能细胞」，可以在不更换植入细胞的情况下根据疾病状态调整生产治疗药物，在细胞和小鼠体内都实现了疾病的自适应精准治疗（图6）。

图 6：利用具有计算能力的智能细胞在动物模型中进行糖尿病治疗。

该研究首次提出了以基因电路「三态门」为基础逻辑单元的多层细胞计算网络设计策略（TriLoS），为更复杂的细胞计算器件设计提供了基础性理论，一定程度上解决了现有研究中只能通过经验来盲目设计和反复试错的设计模式，也为开发自动化设计工具打下了坚实基础。

本研究由国防科技大学与西湖大学、浙江大学、之江实验室合作完成，其中浙江大学邵佳伟研究员，国防科技大学邱鑫源助理研究员，西湖大学博士研究生/前之江实验室工程专员张力航为该论文的共同第一作者；浙江大学邵佳伟研究员、国防科技大学朱凌云教授、之江实验室王慧研究专家和西湖大学解明岐研究员为共同通讯作者。

注：封面由 Midjourney 生成。

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