Wie bringt ML die Strukturbiologie voran? Harvard-Wissenschaftler nutzen KI, um die menschliche Entwicklung im kleinsten Maßstab zu untersuchen

Herausgeber | Kohlblatt
Für den Strukturbiologen Lucas Farnung gibt es keine faszinierendere Frage als die Entwicklung einer einzelnen befruchteten Eizelle zu einem voll funktionsfähigen Menschen. Er arbeitet daran, diesen Prozess auf kleinsten Skalen zu untersuchen: Billionen Atome müssen synchron arbeiten, um diesen Prozess zu erreichen.
„Ich sehe keinen großen Unterschied zwischen dem Lösen eines 5.000-teiligen Puzzles und dem, was wir im Labor machen“, sagte Farnung, Assistenzprofessor für Zellbiologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School. Wir versuchen visuell herauszufinden, was Dieser Prozess sieht aus, und dann können wir uns eine Vorstellung davon machen, wie er funktioniert. Fast alle Zellen im menschlichen Körper enthalten das gleiche genetische Material, aber was passiert mit diesen Zellen während der Entwicklung? ) wird größtenteils durch die Genexpression bestimmt, die bestimmt, welche Gene ein- und ausgeschaltet werden.
Die Genexpression wird durch den Transkriptionsprozess reguliert und die Transkription steht im Mittelpunkt von Farnungs Forschung. Während der Transkription lesen molekulare Maschinen die Anweisungen, die im genetischen Bauplan der DNA enthalten sind, und erzeugen die molekulare RNA, die die Anweisungen ausführt. Andere molekulare Maschinen lesen die RNA und nutzen die Informationen, um Proteine ​​herzustellen, die nahezu jede Aktivität im Körper antreiben.
Farnung untersucht die Struktur und Funktion der molekularen Maschinen, die für die Transkription verantwortlich sind.
In einem Interview mit den Medien sprach Farnung über seine Arbeit und wie maschinelles Lernen die Forschung in diesem Bereich beschleunigt.
F: Was ist die Kernfrage, die Ihre Forschung zu beantworten versucht?
Farnung: Ich sage immer, dass uns die kleinsten logischen Probleme interessieren. Das menschliche Genom ist in fast jeder Zelle vorhanden, und wenn man die DNA, aus der das Genom besteht, strecken würde, wäre es etwa zwei Meter oder sechseinhalb Fuß lang. Doch das zwei Meter lange Molekül muss in den nur wenige Mikrometer großen Zellkern gepfercht werden.
Das ist so, als würde man eine Angelschnur, die sich von Boston nach New Haven, Connecticut (ungefähr 150 Meilen) erstreckt, in einen Fußball stopfen.
Um dies zu erreichen, verdichten unsere Zellen die DNA zu einer Struktur namens Chromatin, aber die genomischen Informationen auf der DNA sind für molekulare Maschinen nicht mehr zugänglich.
Dies führt zu einem Konflikt, da die DNA kompakt genug sein muss, um in den Zellkern zu passen, die molekularen Maschinen jedoch in der Lage sein müssen, auf die genomischen Informationen auf der DNA zuzugreifen.
Uns interessiert insbesondere die Beobachtung, wie eine molekulare Maschine namens RNA-Polymerase II genomische Informationen erfasst und DNA in RNA umwandelt.
F: Welche Techniken verwendet Ihr Team, um molekulare Maschinen zu visualisieren?
Farnung: Unser allgemeiner Ansatz besteht darin, die molekulare Maschinerie aus der Zelle zu isolieren und sie dann mit einem bestimmten Mikroskoptyp oder Röntgenstrahl zu beobachten.
Dazu führen wir genetisches Material, das eine menschliche molekulare Maschine von Interesse codiert, in eine Insekten- oder Bakterienzelle ein, sodass die Zelle die Maschine in großen Mengen herstellt.
Wir verwenden dann Reinigungstechniken, um die Maschinerie von der Zelle zu trennen, damit wir sie einzeln untersuchen können.
Das ist allerdings kompliziert, weil wir uns meist nicht nur für einzelne molekulare Maschinen, die wir auch Proteine ​​nennen, interessieren.
Es gibt Tausende von Proteininteraktionen, die die Transkription regulieren, daher müssen wir diesen Vorgang tausende Male wiederholen, um diese Protein-Protein-Interaktionen zu verstehen.
F: Künstliche Intelligenz dringt allmählich in alle Aspekte der Grundlagenbiologie vor. Hat es Ihre Herangehensweise an die strukturbiologische Forschung verändert?
Farnung: In den letzten dreißig, vierzig Jahren war die Forschung in meinem Fachgebiet ein langwieriger Prozess. Die wissenschaftliche Forschungskarriere eines Doktoranden konzentriert sich vielleicht nur auf die Untersuchung eines oder zweier Proteine, aber das Verständnis der Wechselwirkungen von Proteinen in Zellen erfordert einen Arbeitsaufwand, den Tausende von Studenten möglicherweise nicht bewältigen können.
In den letzten zwei oder drei Jahren haben wir uns jedoch zunehmend mit rechnerischen Methoden beschäftigt, um Proteininteraktionen vorherzusagen. Google DeepMind hat AlphaFold veröffentlicht, ein maschinelles Lernmodell, das die Proteinfaltung vorhersagen kann, was einen großen Durchbruch darstellt. Wichtig ist, dass die Art und Weise, wie sich Proteine ​​falten, ihre Funktion und Wechselwirkungen bestimmt.
Wir nutzen jetzt künstliche Intelligenz, um Zehntausende Protein-Protein-Wechselwirkungen vorherzusagen, von denen viele noch nie zuvor experimentell beschrieben wurden. Tatsächlich finden nicht alle dieser Wechselwirkungen innerhalb der Zelle statt, wir können sie jedoch durch Laborexperimente überprüfen.
Das ist sehr spannend, weil es unsere wissenschaftliche Forschung wirklich beschleunigt. Wenn ich auf meine Doktorarbeit zurückblicke, waren die ersten drei Jahre größtenteils ein Misserfolg – ​​ich konnte keine Protein-Protein-Wechselwirkungen entdecken.
Anhand dieser rechnerischen Vorhersagen kann ein Doktorand oder Postdoktorand in meinem Labor nun sehr zuversichtlich sein, dass die Experimente des Labors zur Validierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen erfolgreich sein werden. Ich nenne es eine erweiterte Version der Molekularbiologie – aber legitim –, weil wir jetzt die eigentlichen Fragen, die wir beantworten wollen, viel schneller finden können.
F: Auf welche Weise verändert künstliche Intelligenz Ihren Bereich zusätzlich zu Effizienz und Geschwindigkeit?
Farnung: Eine aufregende Änderung besteht darin, dass wir jetzt jedes Protein im menschlichen Körper unvoreingenommen mit jedem anderen Protein testen können, um zu sehen, ob es wahrscheinlich ist, dass sie interagieren. Werkzeuge für maschinelles Lernen verursachen in unserem Bereich ähnliche Störungen wie Personalcomputer in der Gesellschaft.
Als ich zum ersten Mal Forscher wurde, nutzten die Leute die Röntgenkristallographie, um die Struktur einzelner Proteine ​​aufzudecken – es ist eine wunderbare hochauflösende Technologie, aber es kann viele Jahre dauern. Später, während meiner Doktor- und Postdoktorandenzeit, entstand die Kryo-Elektronenmikroskopie (kurz Kryo-EM). Diese Technik ermöglicht es uns, größere, dynamischere Proteinkomplexe mit hoher Auflösung zu beobachten.
Die Kryo-Elektronenmikroskopie hat im letzten Jahrzehnt große Fortschritte in unserem Verständnis der Biologie ermöglicht und die Arzneimittelentwicklung beschleunigt.
Ich schätze mich glücklich, Teil der sogenannten Auflösungsrevolution zu sein, die durch die Kryo-Elektronenmikroskopie hervorgerufen wurde. Aber jetzt scheint es, als würde maschinelles Lernen zur Proteinvorhersage eine zweite Revolution auslösen, was für mich wirklich erstaunlich ist und mich fragen lässt, wie viel mehr Beschleunigung wir erleben werden.
Meiner Einschätzung nach recherchieren wir heute wahrscheinlich fünf- bis zehnmal schneller als vor 10 Jahren. Es wird interessant sein zu sehen, wie maschinelles Lernen die Art und Weise verändert, wie wir in den nächsten 10 Jahren biologische Forschung betreiben.
Natürlich müssen wir mit diesen Tools sorgfältig umgehen, aber ich freue mich darauf, 10x schneller Antworten auf Fragen zu finden, über die ich schon lange nachgedacht habe.
F: Was sind neben dem Labor die nachgelagerten Anwendungen Ihrer Arbeit?
Farnung: Wir verstehen, wie die Biologie im menschlichen Körper auf grundlegender Ebene funktioniert, sind aber immer davon überzeugt, dass das Verständnis grundlegender biologischer Mechanismen uns dabei helfen kann, wirksame Behandlungen für verschiedene Krankheiten zu entwickeln. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass die Störung der DNA-Chromatinstruktur durch molekulare Maschinen eine der Hauptursachen für viele Krebsarten ist. Sobald wir die Struktur dieser molekularen Maschinen herausgefunden haben, können wir die Auswirkungen der Veränderung einiger Atome verstehen, um die Mutationen zu reproduzieren, die Krebs verursachen, und an diesem Punkt können wir mit der Entwicklung von Medikamenten beginnen, die auf die Proteine ​​abzielen.
Wir haben gerade in Zusammenarbeit mit HMS Therapeutics Programs ein Projekt gestartet, das Chromatin-Remodeler untersucht, ein Protein, das bei Prostatakrebs stark mutiert ist. Wir haben kürzlich die Struktur dieses Proteins ermittelt und führen ein virtuelles Screening durch, um zu sehen, welche Verbindungen daran binden können.
Wir hoffen, eine Verbindung entwickeln zu können, die dieses Protein hemmt, und es möglicherweise zu einem bewährten Medikament weiterzuentwickeln, das das Fortschreiten von Prostatakrebs verlangsamen könnte. Wir untersuchen auch Proteine, die mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus in Zusammenhang stehen. Maschinelles Lernen kann uns hier helfen, denn die Werkzeuge, die wir zur Vorhersage der Proteinstruktur und der Protein-Protein-Wechselwirkungen verwenden, können auch vorhersagen, wie kleine Molekülverbindungen an Proteine ​​binden.
F: Apropos Zusammenarbeit: Wie wichtig ist die Zusammenarbeit über Forschungsfelder und -disziplinen hinweg für Ihre Forschung?
Farnung: Zusammenarbeit ist für meine Forschung sehr wichtig. Das Fachgebiet der Biologie ist äußerst komplex geworden, mit so vielen verschiedenen Studienbereichen, dass es unmöglich ist, alles zu wissen. Durch die Zusammenarbeit können wir Menschen mit unterschiedlichem Fachwissen zusammenbringen, um wichtige biologische Fragen zu untersuchen, beispielsweise wie molekulare Maschinen auf das menschliche Genom zugreifen.
Wir arbeiten auf vielen verschiedenen Ebenen mit anderen Forschern der Harvard Medical School zusammen. Manchmal greifen wir auf strukturelles Fachwissen zurück, um die Arbeit in anderen Laboren zu unterstützen. Manchmal haben wir die Struktur eines Proteins aufgeklärt, aber wir brauchen eine Zusammenarbeit, um die Rolle dieses Proteins in der weiteren zellulären Umgebung zu verstehen. Wir arbeiten auch mit Laboren zusammen, die andere molekularbiologische Methoden anwenden. Zusammenarbeit ist entscheidend für den Fortschritt und ein besseres Verständnis der Biologie.
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