三名高中生用AI辨識多個雙效靶點，為治療惡性膠質瘤研發新方案

近日，來自上海中學國際部的高中生任梓銘和同為高中生的外國兩位合作者，尋找到多個針對衰老和惡性腦瘤的雙效靶點。其次，可以透過體內和體外實驗來進行進一步研究，以驗證其對腫瘤生長和癌症進展的影響。同時，也可以透過動物模型研究其抗衰老潛力。

在確認標靶之後，可以透過藥化方法或人工智慧的方法，找到針對該標靶的化合物或老藥新用的策略等。

借助本次成果，可望針對惡性膠質瘤患者開發更安全、更有效率的臨床治療方案或藥物。

圖 | 任梓銘（來源：任梓銘）

日前，相關論文以《使用PandaOmics 識別與衰老和多形性膠質母細胞瘤有關的雙重用途治療靶點——一種支持AI 的生物靶點發現平台》（Identification of dual-purpose therapeutic targets implicated in aging and glioblastoma multiforme using PandaOmics - an AI-enabled biological target discovery platform）為題髮在Aging 上[1]。

圖 | 相關論文（來源：Aging）

#英國七橡樹公學高中生安德里亞·奧爾森（Andrea Olsen）、美國勞德代爾堡潘凱斯特學校高中生 Zachary Harpaz、以及任梓銘等人擔任論文作者。

陸梓銘說：「Andrea、Zach和我是逐步參與這個項目的。Andrea首次提出了這個項目，是在參加老化研究和藥物發現大會時。Andrea and Zach, both high school students like me, were attending the conference for the second and first time respectively..」

在那次大會的視訊直播中，任梓銘看到他們在哥本哈根大學的禮堂裡，向生命科學領域的創業者和研究者分享他們在膠質母細胞瘤治療計畫上的研究思路。

任梓銘說：「這些嘉賓中既有衰老生物學研究領域的高被引學者，也有來自藥企、抗衰老公司、AI 公司等後起之秀的專家。台下的嘉賓並沒有因為他們的年齡而輕視他們，而是在問答中提出不少寶貴意見，這種以科學為本的交流深深吸引著我。後來，我們建立了聯繫並開展了本次合作。」

很多人都知道，癌症和年齡之間有著明顯的關聯。那麼，年輕患者和老年患者之間是否存在不同的疾病驅動基因？帶著這個疑問，他們確立了研究膠質母細胞瘤（GBM，glioblastoma multiforme）的課題。

GBM 是一種常見的神經系統惡性腫瘤，其原因尚不清楚。因為大多數患者的發病年齡在45-75歲之間，所以年齡無疑是其中之一的影響因素。

GBM 具有高度惡性、生長快、病程短等特點，隨著病情加重患者會出現頭痛、嘔吐、意識障礙、語言障礙等症狀，多數患者會在確診後的兩年內死亡。

基於此，團隊將研究目標設定為以下兩個方向：

一方面，有些藥物標靶是促進老化的，而有些藥物標靶是抗衰老的，因此他們希望找到一種既對疾病有效、又能抗衰老的藥物靶點，從而實現臨床效益的提升；

目前大多數的GBM治療計劃都沒有考慮到患者年齡因素。他們希望發現適用於老年人的藥物標靶，改善老年患者臨床決策過程的現況。

確立課題之後，第一步便是收集資料。在 AI 驅動的標靶發現過程中，數據的數量和品質都非常重要。在英矽智能科研團隊的指導下，任梓銘和合作者從美國國家生物技術資訊中心等多個公開資料庫，收集到29 項不同類型的數據，涵蓋RNA 定序/微陣列、甲基化和蛋白質組學數據等。

他們在收集資料的同時，討論了各種不同的分析策略，以驗證結果的有效性在多個方面。他們經過分析後，確定了三種分析策略：分別對存活數據、表現量差異以及與老化相關的基因資訊進行交叉比對。

然後，他們利用 PandaOmics 人工智慧靶點識別引擎，對在交叉對比之後發現的靶點進行排名，並優先考慮最有潛力的疾病靶點。

（來源：資料圖）

通过以上流程，他们提出了三个潜在的全新双效治疗靶点：CNGA3、GLUD1、SIRT1，并发现这些靶点在用于治疗脑胶质母细胞瘤的同时还可以对抗衰老。

接着通过查阅文献信息，他们又对这三个靶点的机制展开探索。结果发现在脑胶质母细胞瘤患者中：

CNGA3 与年龄有着显著正相关的基因表达水平, CNGA3 的高表达与 GBM 的不良生存率有关，它编码的是一个离子通道，在神经系统的功能中起着至关重要的作用；

GLUD1 与年龄也有着显著负相关的基因表达水平, 并且 GLUD1 的低表达与不良预后有关，在神经组织中 GLUD1 还会参与学习和记忆形成；

SIRT1 则是衰老课题中被研究得最多的基因之一，激活 SIRT1 就可以抗衰老，而 SIRT1 的小分子激活剂也可以通过诱导自噬和线粒体自噬，在体外和体内对 GBM 表现出治疗潜力。

对于研究中的文献搜索和比对，任梓铭表示：“我们收集到了一个潜在的靶点池，通过相关文献和资料的搜索和整合，也让我们更透彻地了解了这些靶点的信息、以及和恶性胶质瘤的关联性。”

任梓铭说：“整个研究过程让我认识到了科学研究的多样性。在我们研究关于恶性胶质瘤药物的其他靶点之后，既得到了一些截然不同的结论，也得到了一些与我们结论相吻合，这进一步激起了我对生物学的探索兴趣。”

同时，他表示发表论文并不是这个项目的终点。下一步他和合作者要对靶点展开验证，确认其抗疾病属性和抗衰老属性，以及采用 Chemistry42 针对已经提名的靶点，进行苗头化合物的生成和筛选，希望可以发现治疗胶质母细胞瘤的潜在创新疗法。

最后，任梓铭补充称：“我认为这项研究很重要的一环便是 PandaOmics 平台，它提供了公开且便于处理的数据列表，可用于恶性胶质瘤靶点的发现以及分析。即使没有太多的生物信息学知识和实验经验，也可以轻松使用这个平台，对于我们高中生来说，它的操作难度也不高。这表明生物制药行业的前景在发展，因为AI平台可以使药物靶点的发现更加高效、简洁。”

参考资料：

1.Olsen, A., Harpaz, Z., Ren, C., Shneyderman, A., Veviorskiy, A., Dralkina, M., ... & Zhavoronkov, A. (2023). Identification of dual-purpose therapeutic targets implicated in aging and glioblastoma multiforme using PandaOmics-an AI-enabled biological target discovery platform. Aging, 15.

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