超越諾獎？生物界「ChatGPT」首次實現從零合成全新蛋白，登Nature子刊！

人工智慧的應用，已經大大加速了蛋白質工程的研究。

最近，加州柏克萊的一家新出茅廬的新創公司再次取得了驚人的進展。

科學家採用類似ChatGPT的蛋白質工程深度學習語言模型－Progen，首次實現了AI預測蛋白質的合成。

這些蛋白質不僅與已知的完全不同，相似度最低的甚至只有31.4 %，但和天然蛋白一樣有效。

現在，這項工作已經正式發表於Nature子刊。

論文網址：https://www.nature.com/articles/s41587-022-01618-2

這個實驗也表明，自然語言處理雖然是為讀寫語言文本而開發的，但它也可以學習生物學的一些基本原理。

比肩諾獎的技術

對此，研究人員表示，這項新技術可能會變得比定向進化（獲得諾貝爾獎的蛋白質設計技術）更加強大。

「它將透過加快開發可用於從治療劑到降解塑膠等幾乎所有用途的新蛋白質，為有50年歷史的蛋白質工程領域注入活力。」

這家公司名叫Profluent，由前Salesforce AI研究負責人創立，已獲得900萬美元的啟動資金，用於建立一個整合的濕實驗室，並招募機器學習科學家和生物學家。

以往，在自然界中挖掘蛋白質，或調整蛋白質到所需功能，都十分費力。 Profulent的目標是，讓這個過程變得毫不費力。

他們做到了。

Profluent創辦人兼CEO Ali Madani

Madani在訪談中表示，Profulent已經設計了多個家族的蛋白質。這些蛋白質的功能與樣本蛋白（exemplar proteins）一樣，因此是具有高活性的酵素。

這項任務非常困難，是以zero-shot的方式完成的，這意味著並沒有進行多輪優化，甚至根本不提供濕實驗室的任何數據。

而最終設計出來的蛋白質，是通常需要數百年才能進化出來的高活性蛋白質。

基於語言模型的ProGen

作為深度神經網路的一種，條件語言模型不僅可以產生語義和語法正確且新穎多樣的自然語言文本，而且還可以利用輸入控制標籤來指導風格、主題等等。

類似的，研究人員開發了今天的主角－ProGen，一個12億個參數的條件蛋白質語言模型。

具體來說，基於Transformer架構的ProGen透過自註意機制來模擬殘基的相互作用，並且可以根據輸入控制標籤產生不同的跨蛋白質家族的人工蛋白質序列。

用條件語言模型產生人工蛋白質

##為了創建這個模型，研究人員餵食了2.8億種不同蛋白質的胺基酸序列，並讓它「消化」了幾週的時間。

接著，他們又用五個溶菌酶家族的56,000個序列以及關於這些蛋白質的信息，對模型進行了微調。

Progen的演算法與ChatGPT背後的模型GPT3.5類似，它學習到了蛋白質中氨基酸排序的規律，以及它們與蛋白質結構和功能的關係。

很快，模型就產生了一百萬個序列。

根據與天然蛋白質序列的相似程度，以及胺基酸「語法」和「語意」的自然程度，研究人員選擇了100個進行測試。

其中，有66個產生了與消滅蛋白和唾液中細菌的天然蛋白質類似的化學反應。

也就是說，這些由AI產生的新蛋白質也可以殺死細菌。

產生的人工蛋白是多樣化的，且在實驗系統中表達良好

#更進一步，研究人員選擇了反反應最強的五種蛋白質，並將它們加入大腸桿菌的樣本中。

其中，有兩種​​人工酵素能夠分解細菌的細胞壁。

透過與雞蛋白溶菌酶（HEWL）進行比較可以發現，它們的活性與HEWL相當。

隨後，研究人員又用X射線進行了成像。

儘管人工酵素的胺基酸序列與現有的蛋白質有高達30%的差異，二者之間也只有18%是相同的，但它們的形狀卻與自然界的蛋白質相差無幾，功能也可以與之媲美。

條件語言建模對其他蛋白質系統的適用性

#除此之外，對於高度進化的天然蛋白質來說，可能只需一個小突變就會讓它停止工作。

但研究人員在另一輪篩選中發現，在AI生成的酵素中，即使只有31.4%的序列與已知蛋白質相同，也能表現出相當的活性以及類似的結構。

蛋白質設計，進入新時代

可以看到，ProGen的運作方式與ChatGPT很類似。

ChatGPT透過學習大量數據，可以參加MBA和律師考試、撰寫大學論文。

而ProGen則透過學習胺基酸如何組合成2.8億個現有蛋白質的語法，學會如何產生新的蛋白質。

In the interview, Madani said, “Just like ChatGPT learns human languages ​​such as English, we are learning the language of biology and proteins. ."

"Artificially designed proteins perform much better than proteins inspired by evolutionary processes," said James, co-author of the paper and professor of bioengineering and therapeutic sciences at the UCSF School of Pharmacy. Fraser said.

"Language models are learning aspects of evolution, but it is different from the normal evolutionary process. We now have the ability to adjust the production of these features to obtain specific effects. For example, let a Enzymes that are incredibly thermally stable, or prefer acidic environments, or don't interact with other proteins."

Back in 2020, Salesforce Research developed ProGen . It is based on natural language programming and was originally used to generate English text.

From previous work, researchers know that artificial intelligence systems can teach themselves grammar and word meanings, as well as other basic rules that make writing organized.

“When you train sequence-based models with large amounts of data, they are very powerful at learning structures and rules,” said Nikhil, director of artificial intelligence research at Salesforce Research and senior author of the paper. Dr. Naik said, "They will understand which words can appear together and how to combine them."

"Now, we have demonstrated the ability of ProGen to generate new proteins and made it public Released, everyone can conduct research based on ours."

Lysozyme, which is a protein, although very small , with up to about 300 amino acids.

But with 20 possible amino acids, there are 20^300 possible combinations.

This is more than all human beings throughout the ages multiplied by the number of grains of sand on the earth, multiplied by the number of atoms in the universe.

Given the near-infinite possibilities, it’s truly remarkable that Progen was able to design effective enzymes so easily.

"Generate it from scratch right out of the box," said Dr. Ali Madani, founder of Profluent Bio and former research scientist at Salesforce Research. The ability to create functional proteins shows that we are entering a new era of protein design."

"This is a versatile new tool available to all protein engineers, and we look forward to seeing it used. Applied to treatment."

At the same time, researchers continue to improve ProGen, trying to break through more limitations and challenges.

One of them is that it relies heavily on data.

"We have explored ways to improve sequence design by adding structure-based information," Naik said. "We are also looking at when you don't have much information about a particular protein family or How to improve the model generation capabilities when using data in the field."

It is worth noting that some startups are also trying similar technologies, such as Cradle, and the Biotechnology Incubator Flagship Pioneering's Generate Biomedicines, but these studies have not yet been peer-reviewed.

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