ML如何推動結構生物學的發展？哈佛科學家用AI在最小尺度上研究人類發育

Editor |. Daun Kubis
Bagi ahli biologi struktur Lucas Farnung, tiada persoalan yang lebih menarik daripada bagaimana satu telur yang disenyawakan berkembang menjadi manusia yang berfungsi sepenuhnya. Dia sedang berusaha untuk mengkaji proses ini pada skala terkecil: trilion atom mesti bekerja serentak untuk mencapai proses ini.
"Saya tidak nampak perbezaan besar antara menyelesaikan 5,000 keping teka-teki dan apa yang kami lakukan di makmal," kata Farnung, penolong profesor biologi sel di Institut Blavatnik di Sekolah Perubatan Harvard. Kami cuba mencari tahu secara visual proses ini kelihatan seperti, dan kemudian kita boleh membentuk idea tentang cara ia berfungsi Hampir semua sel dalam tubuh manusia mengandungi bahan genetik yang sama, tetapi apa yang berlaku kepada sel-sel ini semasa perkembangan jenis tisu (contohnya, menjadi hati atau kulit ) sebahagian besarnya ditentukan oleh ekspresi gen, yang menentukan gen yang dihidupkan dan dimatikan.
Ekspresi gen dikawal oleh proses transkripsi, dan transkripsi adalah fokus penyelidikan Farnung. Semasa transkripsi, mesin molekul membaca arahan yang terkandung dalam pelan tindakan genetik yang disimpan dalam DNA dan menjana RNA molekul yang menjalankan arahan. Mesin molekul lain membaca RNA dan menggunakan maklumat untuk membuat protein yang menguasai hampir setiap aktiviti dalam badan.
Farnung mengkaji struktur dan fungsi mesin molekul yang bertanggungjawab untuk transkripsi.
Dalam temu bual dengan media, Farnung membincangkan kerjanya dan bagaimana pembelajaran mesin mempercepatkan penyelidikan dalam bidang ini.
S: Apakah soalan teras yang cuba dijawab oleh penyelidikan anda?
Farnung: Saya selalu mengatakan bahawa kita berminat dengan masalah logik yang paling kecil. Genom manusia terdapat dalam hampir setiap sel, dan jika anda meregangkan DNA yang membentuk genom, panjangnya kira-kira dua meter, atau enam setengah kaki. Tetapi molekul sepanjang dua meter itu mesti dijejalkan ke dalam nukleus sel, yang hanya bersaiz beberapa mikron.
Itu setara dengan memasukkan tali pancing yang terbentang dari Boston ke New Haven, Connecticut (kira-kira 150 batu) ke dalam bola sepak.
Untuk mencapai matlamat ini, sel-sel kita memadatkan DNA menjadi struktur yang dipanggil kromatin, tetapi maklumat genomik pada DNA tidak lagi boleh diakses oleh mesin molekul.
Ini mewujudkan konflik kerana DNA perlu cukup padat untuk dimuatkan dalam nukleus, tetapi mesin molekul mesti boleh mengakses maklumat genomik pada DNA.
Kami amat berminat untuk memerhatikan bagaimana mesin molekul yang dipanggil RNA polymerase II memperoleh maklumat genomik dan mentranskripsikan DNA kepada RNA.
S: Apakah teknik yang digunakan oleh pasukan anda untuk menggambarkan mesin molekul?
Farnung: Pendekatan umum kami ialah mengasingkan jentera molekul daripada sel dan kemudian memerhatikannya menggunakan jenis mikroskop atau sinar X-ray tertentu.
Untuk melakukan ini, kami memperkenalkan bahan genetik pengekodan mesin molekul manusia yang diminati ke dalam sel serangga atau bakteria supaya sel membuat mesin dalam kuantiti yang banyak.
Kami kemudian menggunakan teknik penulenan untuk mengasingkan jentera daripada sel supaya kami boleh mengkajinya secara individu.
Namun, ini adalah rumit kerana kita biasanya tidak hanya berminat dengan mesin molekul individu, yang juga kita panggil protein.
Terdapat beribu-ribu interaksi protein yang mengawal transkripsi, jadi kita perlu mengulangi proses ini beribu-ribu kali untuk memahami interaksi protein-protein ini.
S: Kepintaran buatan mula menembusi semua aspek biologi asas. Adakah ia mengubah cara anda mendekati penyelidikan biologi struktur?
Farnung: Sejak tiga puluh atau empat puluh tahun yang lalu, penyelidikan dalam bidang saya adalah satu proses yang membosankan. Kerjaya penyelidikan saintifik pelajar PhD mungkin hanya menumpukan pada mengkaji satu atau dua protein, tetapi memahami interaksi protein dalam sel memerlukan beban kerja yang mungkin tidak dapat diselesaikan oleh beribu-ribu pelajar.
Walau bagaimanapun, dalam dua atau tiga tahun yang lalu, kami semakin melihat kepada kaedah pengiraan untuk meramalkan interaksi protein. Google DeepMind mengeluarkan AlphaFold, model pembelajaran mesin yang boleh meramalkan lipatan protein, yang merupakan satu kejayaan besar. Yang penting, cara lipatan protein menentukan fungsi dan interaksinya.
Kami kini menggunakan kecerdasan buatan untuk meramalkan puluhan ribu interaksi protein-protein, kebanyakannya tidak pernah diterangkan secara eksperimen sebelum ini. Sebenarnya, bukan semua interaksi ini berlaku di dalam sel, tetapi kita boleh mengesahkannya melalui eksperimen makmal.
Ini sangat mengujakan kerana ia benar-benar mempercepatkan penyelidikan saintifik kami. Apabila saya melihat kembali PhD saya, tiga tahun pertama sebahagian besarnya adalah kegagalan-saya gagal menemui sebarang interaksi protein-protein.
Kini, berbekalkan ramalan pengiraan ini, pelajar PhD atau postdoc di makmal saya boleh yakin bahawa eksperimen makmal yang mengesahkan interaksi protein-protein akan berjaya. Saya memanggilnya versi biologi molekular yang dipertingkatkan - tetapi sah - kerana kita kini boleh mencari soalan sebenar yang kita mahu dijawab dengan lebih cepat.
S: Selain kecekapan dan kepantasan, bagaimanakah kecerdasan buatan membentuk semula bidang anda?
Farnung: Perubahan yang menarik ialah kita kini boleh menguji mana-mana protein dalam tubuh manusia terhadap mana-mana protein lain dengan cara yang tidak berat sebelah untuk melihat sama ada ia mungkin berinteraksi. Alat pembelajaran mesin dalam bidang kami menyebabkan gangguan seperti yang dilakukan oleh komputer peribadi kepada masyarakat.
Semasa saya mula-mula menjadi penyelidik, orang ramai menggunakan kristalografi sinar-X untuk mendedahkan struktur protein individu - ia merupakan teknologi resolusi tinggi yang hebat, tetapi ia boleh mengambil masa bertahun-tahun. Kemudian, semasa tahun PhD dan postdoc saya, mikroskop cryo-elektron (pendek kata cryo-EM) wujud. Teknik ini membolehkan kita memerhati kompleks protein yang lebih besar dan lebih dinamik pada resolusi tinggi.
Mikroskop cryo-elektron telah membolehkan kemajuan besar dalam pemahaman kami tentang biologi dan mempercepatkan pembangunan ubat sepanjang dekad yang lalu.
Saya menganggap diri saya bertuah kerana menjadi sebahagian daripada revolusi resolusi yang dipanggil oleh mikroskop cryo-elektron. Tetapi sekarang, rasanya pembelajaran mesin untuk ramalan protein membawa revolusi kedua, yang bagi saya sangat menakjubkan dan membuatkan saya tertanya-tanya berapa banyak lagi pecutan yang akan kita lihat.
Pada anggaran saya, kami mungkin melakukan penyelidikan 5 hingga 10 kali lebih pantas sekarang berbanding 10 tahun lalu. Menarik untuk melihat bagaimana pembelajaran mesin mengubah cara kami menjalankan penyelidikan biologi dalam tempoh 10 tahun akan datang.
Sudah tentu, kita perlu mengurus alatan ini dengan berhati-hati, tetapi saya teruja untuk mencari jawapan kepada soalan yang saya fikirkan untuk masa yang lama 10x lebih pantas.
S: Selain makmal, apakah aplikasi hiliran kerja anda?
Farnung: Kami memahami cara biologi berfungsi dalam tubuh manusia pada tahap asas, tetapi kami sentiasa percaya bahawa memahami mekanisme biologi asas boleh membantu kami membangunkan rawatan yang berkesan untuk pelbagai penyakit. Sebagai contoh, gangguan struktur kromatin DNA oleh mesin molekul telah ditunjukkan sebagai salah satu pemacu utama banyak kanser. Sebaik sahaja kita mengetahui struktur mesin molekul ini, kita boleh memahami kesan perubahan beberapa atom untuk meniru mutasi yang menyebabkan kanser, di mana kita boleh mula mereka bentuk ubat yang menyasarkan protein.
Kami baru sahaja melancarkan projek dengan kerjasama HMS Therapeutics Programs yang mengkaji pengubahsuai kromatin, protein yang bermutasi teruk dalam kanser prostat. Kami baru-baru ini memperoleh struktur protein ini dan sedang menjalankan pemeriksaan maya untuk melihat sebatian yang boleh mengikatnya.
Kami berharap dapat mereka bentuk sebatian yang menghalang protein ini dan berpotensi mengembangkannya menjadi ubat terbukti yang boleh melambatkan perkembangan kanser prostat. Kami juga sedang mengkaji protein yang berkaitan dengan gangguan perkembangan saraf seperti autisme. Pembelajaran mesin boleh membantu kami di sini kerana alat yang kami gunakan untuk meramalkan struktur protein dan interaksi protein-protein juga boleh meramalkan cara sebatian molekul kecil mengikat protein.
S: Bercakap tentang kerjasama, betapa pentingnya bekerja merentasi bidang penyelidikan dan disiplin untuk penyelidikan anda?
Farnung: Kerjasama sangat penting untuk penyelidikan saya. Bidang biologi telah menjadi sangat kompleks, dengan begitu banyak bidang pengajian yang berbeza sehingga mustahil untuk mengetahui segala-galanya. Dengan bekerjasama, kami boleh membawa orang yang mempunyai kepakaran berbeza bersama-sama untuk mengkaji soalan biologi yang penting, seperti cara mesin molekul mengakses genom manusia.
Kami bekerjasama dengan penyelidik lain di Sekolah Perubatan Harvard dalam pelbagai peringkat. Kadangkala kami menggunakan kepakaran struktur untuk menyokong kerja di makmal lain. Kadangkala kami telah menyelesaikan struktur protein, tetapi kami memerlukan kerjasama untuk memahami peranan protein itu dalam persekitaran selular yang lebih luas. Kami juga bekerjasama dengan makmal menggunakan kaedah biologi molekul yang lain. Kerjasama adalah penting untuk memacu kemajuan dan pemahaman yang lebih baik tentang biologi.
Kandungan berkaitan: https://hms.harvard.edu/news/how-machine-learning-propelling-structural-biology

以上是ML如何推動結構生物學的發展？哈佛科學家用AI在最小尺度上研究人類發育的詳細內容。更多資訊請關注PHP中文網其他相關文章！