AlphaFold 3 邁向解碼分子行為和生物計算重要一步，Nature 子刊銳評

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如果我們完全了解分子之間是如何相互作用的，那么生物學就沒什麼可學的了，因為每一種生物現象，包括我們如何感知世界，最終都源於細胞內生物分子的行為和相互作用。

最近推出的 AlphaFold 3 可以直接從蛋白質、核酸及其配體的序列中預測生物分子複合物的 3D 結構。這標誌著我們在長期探索生物分子如何相互作用方面取得了重大進展。

AlphaFold 3 代表了直接從複合物序列預測其三維結構的突破，為生物分子相互作用提供了見解。

1. 生物分子的代碼

生物分子（如蛋白質或核酸）的一維 (1D) 序列指定細胞功能，類似於一段代碼指定程序。此序列表示程式語言中的程式碼，並透過折疊過程「編譯」成機器語言中的程式碼，形成獨特的 3D 結構。

2. 程序的執行

該程序由折疊的生物分子與細胞內其他分子之間的相互作用執行。

3. 生物分子的相互作用

由於其獨特的三維結構，生物分子只會與細胞內的一小部分分子（例如DNA 位點）相互作用，這些相互作用將引發一系列精心策劃的化學和結構轉化，共同定義生化程序（如轉錄）。生化過程的產物（如 RNA）代表執行程式的輸出。

4. 生物序列的編碼

因此，在生物學中，生物分子的一維序列編碼了程式以及編譯和執行程式的方法；該序列編碼了軟體和硬體。根據生物分子的一維序列預測其複合物形成的三維結構是理解生物程序如何執行的關鍵步驟，對我們理解、合理操縱和設計生物系統的能力有深遠的影響。

圖示：分子生物學的「計算教條」（資料來源：論文）

1. AlphaFold 2

• 2020 年中演算法準確的蛋白質結構演算法於其他方法
• 提供2 億種已知蛋白質的預測結構

2. RoseTTAFold

2021 年發布，基於深度學習的蛋白質預測工具

• 2021 年發布，基於深度學習的蛋白質預測工具
• 預測準確率媲美計算需求更低
• 利用多軌神經網路實現高精度

3. AlphaFold Multimer

• AlphaFold 2 的修改版本
• 蛋白用於蛋白質複合物數據數據改進了蛋白質複合物數據集預測

4. AlphaFold 3

2023 年5 月發布
• 超越專業工具，預測蛋白質複合物的3D 結構
• 顯著提升蛋白質-配體和蛋白質蛋白質複合物的準確預測率
• 預測包含多種共價修飾的結構

5. 技術更新

替換結構模組為擴散模組

• 直接預測單個原子的笛卡爾坐標
圖示：
• 為AlphaFold 3 的擴散模組提供動力的擴散過程的說明性範例。 （資料來源：論文）

  

  作為 AlphaFold 3 的簡化說明：

想像在典型的生物分子複合體中，取每個原子的三維座標。 迭代地向其中添加越來越多的高斯噪聲，直到我們得到一個隨機分佈的空間原子雲（正向擴散）。

擴散模型使用多層神經網路來學習逆轉這個過程（反向擴散）。
2. 透過這種方式，AlphaFold 3 中的擴散模組學會了：
3. 預測給定複合物中每個原子的座標，而無需預先定義的殘基框架。

包含核酸、離子、配體和化學修飾在內的更廣泛的化學空間。

• 其他改進：

用 Pairformer（一種更新的 Transformer 架構）取代 Evoformer。 減少對 MSA 處理的重視。

更新指標以適應網路架構的變化。
• 進步與限制：
• • 進步：提高了預測精度，減少了對序列比對的依賴，增加了對殘基相互作用的重視。
  • 限制：有時無法正確模擬分子的手性，無法預測大型蛋白質-核酸複合物的結構，生成模型可能會出現「幻覺」。

  RNA 預測：

  • AlphaFold 3 對 RNA 標靶的預測準確度高於其他方法，但不如頂級人類專家。

  AlphaFold 伺服器：

  • 提供使用者友善的介面，但原始程式碼和執行檔不公開。
  • 偽代碼取代了原始碼，導致了爭論和阻礙了進一步的發展。

    

    1. 在考慮AlphaFold 3 帶來的結構預測突破時，重要的是要記住，結構生物學的目標不是預測生物分子及其複合物的3D 結構，而是預測它們的行為以及執行生物程序時會發生什麼。

2. 為了在預測分子行為方面取得進展，我們必須認識到結構預測問題並不像看起來那麼明確。生物分子及其複合物不會折疊成單一結構，而是形成數千種不同構象的集合，每種構像都有不同的機率和壽命。
3. 了解這些構象景觀以及它們在生物分子相互作用時如何變化，對於定量預測親和力和動力學速率至關重要。
4. 從各種條件下的序列預測構象集合是我們現在必須集中精力解決的問題，從而獲得對分子行為的定量和預測性理解。
5. 儘管利用 AlphaFold 3 根據生物分子序列預測其自由和相互複合的 3D 結構，是理解分子行為和生物計算的重要一步，但實驗人員不必擔心被淘汰。結構生物學領域即將變得更加充滿活力。

論文連結：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01350-2

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