Retrosintesis kimia SOTA! Pasukan Universiti Jiao Tong Shanghai mencadangkan teknologi penjajaran SMILES untuk mencapai ramalan retrosintetik yang cekap

Editor |. ScienceAI

Perancangan retrosintetik memainkan peranan penting dalam penyelidikan dan pembangunan ubat, dan ramalan retrosintetik satu langkah adalah teras proses ini.

Dengan menggunakan model jujukan lanjutan seperti Transformer, masalah ramalan retrosintesis satu langkah diubah menjadi tugas terjemahan daripada perwakilan SMILES produk kepada perwakilan SMILES bahan tindak balas, yang telah menjadi strategi yang digunakan secara meluas dengan hasil yang luar biasa.

Walau bagaimanapun, kaedah ini sering mengabaikan perkara utama: antara bahan tindak balas dan produk, terdapat sejumlah besar substruktur yang sama yang boleh digunakan secara langsung. Penggunaan substruktur yang tidak mencukupi ini mengehadkan kecekapan dan ketepatan ramalan model.

Pada Julai 2024, pasukan penyelidik Jin Yaohui dan Xu Yanyan dari Institut Kecerdasan Buatan Universiti Jiao Tong Shanghai menerbitkan artikel "Ualign: menolak had ramalan retrosintesis tanpa templat dengan penjajaran SMILES tanpa pengawasan" dalam "Journal of Cheminformatics".

Dalam kajian itu, penulis mencadangkan proses ramalan retrosintetik satu langkah, yang menyepadukan teknologi penjajaran jujukan SMILES tanpa pengawasan, bertujuan untuk meningkatkan ketepatan dan kecekapan ramalan tindak balas kimia. Keputusan eksperimen menunjukkan keberkesanan model dalam meramalkan laluan retrosintetik dan mencadangkan bahawa model itu berpotensi untuk menjadi alat yang berharga untuk penemuan dadah.

Pautan kertas:

https://jcheminf.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13321-024-00877-2

Model bagi seni bina graf tidak diambil kira Dengan menganggap ikatan kimia sebagai tepi, struktur molekul boleh diubah secara semula jadi menjadi struktur graf. Berbanding dengan model jujukan, rangkaian saraf graf boleh menangkap maklumat struktur topologi di dalam molekul dengan lebih baik, dengan itu mencapai pencirian molekul yang lebih tepat.

Selain itu, berbanding dengan struktur graf lain, ikatan kimia dalam molekul kimia membawa maklumat sifat kimia yang kaya.

Berdasarkan kelebihan ini, penulis mencadangkan varian berdasarkan Graph Attention Network untuk menggantikan bahagian pengekod dalam model Transformer, bertujuan untuk menyediakan keupayaan perwakilan molekul yang lebih berkuasa untuk aplikasi hiliran. . tidak boleh Membuat pengubahsuaian langsung berdasarkan produk sedia ada untuk menggunakan substruktur yang sama dengan cekap antara bahan tindak balas dan produk. Pendekatan ini mengehadkan ketepatan hasil yang dihasilkan sedikit sebanyak.

Memandangkan perwakilan SMILES molekul yang biasa digunakan dalam pemodelan jujukan sebenarnya menyusun atom dan ikatan kimia dalam molekul mengikut urutan carian kedalaman pertama, jika maklumat kedudukan setiap atom produk yang terdapat dalam perwakilan SMILES bahan tindak balas boleh diberikan kepada model, ia akan Membantu model mengenal pasti dan menggunakan semula substruktur yang tidak berubah semasa tindak balas. Ini akan mengurangkan dengan ketara kesukaran model untuk meramal bahan tindak balas dan meningkatkan ketepatan ramalan.

Dari perspektif pemodelan jujukan, pencirian SMILES molekul yang biasa digunakan pada asasnya menyusun atom dan ikatan kimia dalam molekul mengikut susunan carian pertama mendalam (DFS). Jika maklumat kedudukan setiap atom dalam produk dalam perwakilan SMILES bahan tindak balas boleh diberikan kepada model, ia akan memudahkan pengecaman model dan penggunaan semula substruktur yang tidak berubah, dengan itu mengurangkan dengan ketara kesukaran meramal bahan tindak balas dan meningkatkan ketepatan .

Walau bagaimanapun, memberikan maklumat surat-menyurat ini secara langsung mungkin memperkenalkan risiko kebocoran maklumat semasa latihan model. Untuk mengelakkan masalah ini, para penyelidik mencadangkan strategi inovatif untuk mengoptimumkan keupayaan model untuk memahami dan meramalkan struktur molekul bahan tindak balas tanpa membocorkan maklumat label.

Memandangkan pencirian jujukan SMILES diperoleh daripada carian mendalam-pertama pada graf molekul, dan kebanyakan substruktur antara bahan tindak balas dan produk adalah sangat konsisten, untuk jujukan DFS tertentu bagi mana-mana produk, mesti ada yang sepadan Urutan DFS pada molekul rajah bahan tindak balas adalah sedemikian rupa sehingga atom-atom yang sepadan pada bahan tindak balas dan produk muncul dalam susunan yang hampir sama.

Berdasarkan strategi ini, para penyelidik bukan sahaja memasukkan struktur molekul produk ke dalam input model, tetapi juga memperkenalkan susunan DFS bagi molekul reaktan sebagai sebahagian daripada input.

Selain itu, mengikut strategi di atas, penyelidik menghasilkan jujukan DFS molekul produk yang sangat konsisten dengan jujukan DFS bagi bahan tindak balas tertentu, dan menggunakan jujukan ini untuk menghasilkan perwakilan SMILES bahan tindak balas sebagai sasaran latihan model .

Reka bentuk ini membolehkan substruktur yang serupa antara bahan tindak balas dan produk disusun dalam susunan yang hampir sama dalam input dan output model, sekali gus memudahkan proses model mempelajari korespondensi struktur yang sama antara bahan tindak balas dan produk, dan membantu Mengenal pasti kumpulan yang berubah semasa tindak balas.

Walaupun apabila struktur bahan tindak balas dibina dari awal, kaedah ini boleh menggunakan semula maklumat struktur produk dengan berkesan dan meningkatkan ketepatan ramalan dengan ketara.

Amat penting kerana susunan DFS produk hanya berdasarkan maklumat struktur molekulnya dan tidak bergantung pada sebarang maklumat tentang bahan tindak balas sebagai anotasi, kaedah ini berkesan mengelakkan masalah kebocoran label semasa proses latihan model.

Pada masa yang sama, kaedah penjajaran SMILES tanpa pengawasan ini tidak memerlukan pengenalan isyarat penyeliaan tambahan semasa proses latihan, dengan itu mengelakkan anotasi data yang kompleks dan masalah pengoptimuman dalam pembelajaran pelbagai tugas, dan menyediakan kaedah baru untuk bidang molekul ramalan retrosintesis dan kaedah penyelidikan yang cekap.

Paparan hasil eksperimen

Dalam kajian ini, penulis menjalankan penilaian sistematik bagi set data ramalan retrosintesis berbilang molekul, meliputi set data USPTO-50K yang digunakan secara meluas, serta set data USPTO-50K dengan jumlah yang lebih besar data MIT dan USPTO-FULL.

Apabila menilai prestasi model, ketepatan top-k digunakan sebagai indeks penilaian utama. Pada set data USPTO-50K, penulis bukan sahaja meneliti kesahihan jujukan SMILES yang dihasilkan oleh model, tetapi juga menjalankan pengesahan gelung balik kebolehlaksanaan praktikal keluaran skema sintesis oleh model melalui pra-latihan berskala besar. model ramalan tindak balas hadapan.

Jadual 1: Ketepatan top-k bagi ramalan retrosintetik USPTO-50K

Hasil percubaan set data USPTO-50K diringkaskan dalam Jadual 1, menunjukkan bahawa model UAlign berprestasi lebih baik dalam USPTO apabila jenis tindak balas tertentu tidak dinyatakan Ketepatan 5 teratas pada set data -50K adalah setinggi 84.6%, jauh lebih baik daripada model garis dasar tanpa templat lain.

Jadual 2: Ketepatan top-k ramalan retrosintetik USPTO-MIT

Data eksperimen dalam Jadual 2 dan Jadual 3 mengesahkan lagi bahawa pada set data berskala lebih besar USPTO-MIT dan USPTO-FULL, UAlign The model mengatasi pelbagai model asas yang lain dengan kelebihan yang ketara.

Jadual 3: Ketepatan atas-k ramalan retrosintetik pada USPTO-FULL

Selain itu, keputusan eksperimen dalam Jadual 4 menunjukkan bahawa berbanding dengan model ramalan retrosintetik berasaskan SMILES yang lain, bahan tindak balas yang dihasilkan oleh model UAlign The Urutan SMILES mempunyai legitimasi yang lebih tinggi.

Jadual 4: Keberkesanan SMILES Top-k untuk ramalan retrosintetik kelas tindak balas yang tidak diketahui pada USPTO-50K

Data percubaan dalam Jadual 5 menyerlahkan lagi keupayaan model UAlign untuk menjana skema Sintesis yang munasabah dan boleh dilaksanakan. Sebabnya ialah sebahagian besar skim sintetik yang dicadangkan oleh UAlign boleh melepasi pengesahan model ramalan tindak balas hadapan, iaitu, skim ini boleh ditukar dengan berkesan kepada produk sasaran yang diberikan selepas tindak balas kimia yang sepadan.

Jadual 5: Ketepatan perjalanan pergi-balik top-k untuk ramalan retrosintesis dengan kategori tindak balas yang tidak diketahui pada USPTO-50K

Hasil percubaan ini bukan sahaja mengesahkan kecekapan dan ketepatan model UAlign dalam tugas ramalan retrosintesis molekul, tetapi juga Ia menyerlahkan prestasi cemerlangnya apabila memproses set data berskala besar dan kelebihan ketaranya dalam menjana penyelesaian sintesis berkualiti tinggi.

Untuk mengesahkan potensi aplikasi model UAlign dalam pengeluaran sebenar, pengarang memilih ubat baharu yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat A.S. dalam dua tahun lalu sebagai sasaran sintesis Melalui pelbagai lelaran model sintesis berjaya diperolehi. Ramalan model laluan sintetik untuk kedua-dua ubat ini sangat konsisten dengan laluan yang didokumenkan dalam kesusasteraan.

Selain itu, untuk ubat ketiga, laluan sintetik yang diramalkan oleh model itu juga telah diiktiraf sebagai boleh dilaksanakan oleh pakar dalam bidang kimia. Laluan sintetik ini bukan sahaja meliputi pelbagai jenis tindak balas, tetapi juga termasuk situasi kompleks seperti sintesis sebatian kitaran dan ramalan retrosintetik satu langkah yang melibatkan berbilang pusat tindak balas.

Keputusan percubaan di atas membuktikan sepenuhnya bahawa model UAlign bukan sahaja dapat mengatasi pelbagai jenis tindak balas, tetapi juga mempunyai nilai aplikasi yang tinggi dalam pengeluaran sebenar. Ini menunjukkan bahawa model UAlign mempunyai kebolehpraktisan dan fleksibiliti yang kuat dalam bidang ramalan retrosintesis molekul dan boleh memberikan penyelesaian yang berkesan untuk sintesis ubat.

Gambar: Ramalan retrosintesis pelbagai langkah melalui kaedah ini

Pandangan masa depan

Dengan prestasi dan fleksibiliti yang cemerlang, model UAlign mampu sepenuhnya berfungsi sebagai asas pembinaan sistem retrosintetik berbilang langkah. Ia boleh digabungkan dengan pelbagai algoritma carian dan teknologi pengoptimuman berbilang objektif untuk membentuk sistem perancangan laluan retrosintetik yang cekap dan pintar.

Selain itu, penulis juga sedang meneroka secara aktif penyepaduan algoritma UAlign dengan peralatan perkakasan termaju untuk mencipta makmal tanpa pemandu automatik untuk menggalakkan automasi penemuan dan proses sintesis ubat, membawa perubahan revolusioner kepada bidang penyelidikan kimia dan pembangunan ubat. ubah.

Atas ialah kandungan terperinci Retrosintesis kimia SOTA! Pasukan Universiti Jiao Tong Shanghai mencadangkan teknologi penjajaran SMILES untuk mencapai ramalan retrosintetik yang cekap. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!