AlphaFold 3 mengambil langkah penting ke arah menyahkod tingkah laku molekul dan pengkomputeran biologi, sub-jurnal Nature mengulas

Editor |. KX

Jika kita memahami sepenuhnya bagaimana molekul berinteraksi antara satu sama lain, tiada apa lagi yang perlu dipelajari tentang biologi, kerana setiap fenomena biologi, termasuk cara kita melihat dunia, akhirnya berasal dari sel. Tingkah laku dan interaksi biomolekul dalam.

AlphaFold 3 yang dilancarkan baru-baru ini boleh meramalkan struktur 3D kompleks biomolekul secara langsung daripada jujukan protein, asid nukleik dan ligannya. Ini menandakan kemajuan yang ketara dalam penerokaan jangka panjang kami tentang cara biomolekul berinteraksi.

AlphaFold 3 mewakili satu kejayaan dalam meramalkan struktur tiga dimensi kompleks secara langsung daripada jujukannya, memberikan cerapan tentang interaksi biomolekul.

1. Kod Biomolekul

Jujukan satu dimensi (1D) bagi biomolekul (seperti protein atau asid nukleik) yang menentukan fungsi selular, serupa dengan sekeping kod yang menentukan program. Urutan ini mewakili kod dalam bahasa pengaturcaraan dan "disusun" menjadi kod dalam bahasa mesin melalui proses lipatan, membentuk struktur 3D yang unik.

2. Pelaksanaan program

Program ini dilakukan melalui interaksi antara biomolekul terlipat dan molekul lain dalam sel.

3. Interaksi biomolekul

Disebabkan struktur tiga dimensinya yang unik, biomolekul hanya akan berinteraksi dengan sebilangan kecil molekul dalam sel (seperti tapak DNA), dan interaksi ini akan mencetuskan satu siri yang dirancang dengan teliti. transformasi kimia dan struktur yang bersama-sama mentakrifkan program biokimia (cth., transkripsi). Produk proses biokimia, seperti RNA, mewakili output program pelaksana.

4. Pengekodan Jujukan Biologi

Oleh itu, dalam biologi, jujukan satu dimensi biomolekul mengekod program dan cara untuk menyusun dan melaksanakan program; Meramalkan struktur tiga dimensi yang dibentuk oleh kompleks biomolekul berdasarkan urutan satu dimensinya ialah langkah kritikal dalam memahami cara program biologi dilakukan, dengan implikasi yang mendalam untuk keupayaan kita untuk memahami, memanipulasi secara rasional dan mereka bentuk sistem biologi.

Ilustrasi: "Dogma Pengiraan" Biologi Molekul (Sumber: Kertas)

1 AlphaFold 2

• Dikeluarkan pada tahun 2020, satu lagi algoritma penumpukan median merah yang revolusioner.
• Meningkatkan struktur sebanyak 200 juta protein yang diketahui

2. rangkaian neural berbilang trek untuk ketepatan tinggi

3. AlphaFold Multimer

• Versi AlphaFold 2
• dilatih untuk set data kompleks protein

Kompleks protein-protein yang dipertingkatkan🜎

Dikeluarkan pada Mei 2023
• Melebihi alat profesional untuk meramalkan struktur 3D kompleks protein
• Meningkatkan ketepatan ramalan kompleks protein-ligan dan asid nukleik protein dengan ketara
Ramalkan struktur pengubahsuaian

berbilang kovalen . Kemas kini teknologi

• Ganti modul struktur dengan modul resapan
• Ramalkan secara langsung koordinat Cartesan bagi atom individu
• Meluaskan ke ruang kimia yang lebih luas

Ilustrasi proses resapan alfa: modul penyebaran. (Sumber: kertas)

• Sebagai ilustrasi ringkas AlphaFold 3:
• Bayangkan mengambil koordinat tiga dimensi setiap atom dalam kompleks biomolekul biasa.

  Secara berulang tambahkan lebih banyak bunyi Gaussian padanya sehingga kita mendapat awan atom teragih secara rawak di angkasa (resapan ke hadapan).

  Model resapan menggunakan rangkaian neural berbilang lapisan untuk belajar membalikkan proses ini (resapan terbalik).

Dengan cara ini, modul resapan dalam AlphaFold 3 belajar untuk:

Meramalkan koordinat setiap atom dalam kompleks tertentu tanpa memerlukan rangka kerja sisa yang telah ditetapkan.

Ruang kimia yang lebih luas termasuk asid nukleik, ion, ligan dan pengubahsuaian kimia.
2. Peningkatan lain:

Menggantikan Evoformer dengan Pairformer, seni bina Transformer yang lebih baharu.

Kurang penekanan pada pengendalian MSA.
• Kemas kini metrik untuk menyesuaikan diri dengan perubahan dalam seni bina rangkaian.

Kemajuan dan Had:

• Kemajuan: Meningkatkan ketepatan ramalan, mengurangkan pergantungan pada penjajaran jujukan dan meningkatkan penekanan pada interaksi sisa.
• Keterbatasan: Kadangkala kiraliti molekul tidak dapat disimulasikan dengan betul, struktur kompleks asid protein-nukleik yang besar tidak dapat diramalkan, dan model yang dihasilkan mungkin mempunyai "halusinasi".

Ramalan RNA:

• Ketepatan ramalan AlphaFold 3 untuk sasaran RNA adalah lebih tinggi daripada kaedah lain, tetapi tidak setepat pakar manusia terkemuka.

AlphaFold Server:

• menyediakan antara muka mesra pengguna, tetapi kod sumber dan fail boleh laku tidak terbuka.
• Pseudokod menggantikan kod sumber, membawa kepada kontroversi dan menghalang pembangunan selanjutnya.

  

  1 Apabila mempertimbangkan kejayaan dalam ramalan struktur yang dibawa oleh AlphaFold 3, adalah penting untuk diingat bahawa matlamat biologi struktur bukanlah untuk meramalkan struktur 3D biomolekul dan kompleksnya, tetapi untuk meramalkan tingkah laku mereka dan melakukan apa yang biologi. berlaku apabila anda memprogramkan.

2. Untuk membuat kemajuan dalam meramalkan tingkah laku molekul, kita mesti sedar bahawa masalah ramalan struktur tidaklah sejelas yang kelihatan. Biomolekul dan kompleksnya tidak terlipat menjadi satu struktur tetapi sebaliknya membentuk koleksi beribu-ribu konformasi yang berbeza, masing-masing dengan kebarangkalian dan jangka hayat yang berbeza.
3. Memahami landskap konformasi ini dan cara ia berubah apabila biomolekul berinteraksi adalah penting untuk meramalkan pertalian dan kadar kinetik secara kuantitatif.
4. Meramalkan ensembel konformasi daripada jujukan di bawah pelbagai keadaan adalah masalah yang kini kita mesti fokus untuk mendapatkan pemahaman kuantitatif dan ramalan tentang tingkah laku molekul.
5. Semasa menggunakan AlphaFold 3 untuk meramalkan struktur 3D bebas dan kompleks biomolekul berdasarkan jujukannya merupakan langkah penting dalam memahami tingkah laku molekul dan biokomputer, penguji tidak perlu risau tentang ketinggalan. Bidang biologi struktur akan menjadi lebih dinamik.

Pautan kertas: https://www.nature.com/articles/s41594-024-01350-2

Atas ialah kandungan terperinci AlphaFold 3 mengambil langkah penting ke arah menyahkod tingkah laku molekul dan pengkomputeran biologi, sub-jurnal Nature mengulas. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!