Sub-jurnal alam semula jadi, lebih baik daripada AlphaFold, pensampelan semua atom, kaedah AI untuk meramal struktur peptida

Editor |. Kulit Lobak

Kaedah pembelajaran mendalam telah menggalakkan kemajuan yang ketara dalam ramalan keadaan tunggal bagi struktur biomolekul. Walau bagaimanapun, kefungsian biomolekul bergantung pada julat konformasi yang boleh diandaikan. Ini terutama berlaku untuk peptida, kelas molekul yang sangat fleksibel yang mengambil bahagian dalam pelbagai proses biologi dan sangat diminati sebagai terapeutik.

Philip M. Kim dan Osama Abdin di Universiti Toronto membangunkan PepFlow, model generatif boleh pindah yang membolehkan pensampelan semua atom terus dari ruang konformasi yang dibenarkan bagi peptida input. Para penyelidik melatih model dalam rangka kerja penyebaran dan kemudian menggunakan aliran setara untuk pensampelan konformasi.

Untuk mengatasi kos mahal bagi pemodelan semua atom umum, mereka memodulasi proses penjanaan dan rangkaian super bersepadu untuk meramalkan parameter rangkaian khusus jujukan. PepFlow meramalkan struktur peptida dengan tepat dan mengeluarkan semula koleksi peptida eksperimen dengan cekap dalam sebahagian kecil daripada masa jalan kaedah tradisional. PepFlow juga boleh digunakan untuk sampel konformasi yang memenuhi kekangan seperti makrocyclization.

"Setakat ini, kami belum dapat mensimulasikan konformasi penuh peptida." Osama Abdin, pengarang pertama kajian itu, berkata, "PepFlow menggunakan pembelajaran mendalam untuk menangkap konformasi tepat peptida dalam beberapa minit. Ini model mempunyai potensi untuk digunakan oleh reka bentuk Peptida sebagai pengikat untuk membimbing pembangunan dadah"

Kajian itu bertajuk "Pensampelan konformasi langsung daripada landskap tenaga peptida melalui penyebaran berkondisi hypernetwork" dan diterbitkan dalam "Nature Machine Intelligence" pada 27 Jun, 2024.

Interaksi protein-peptida

1. Interaksi protein-peptida meluas dalam laluan molekul dan penting untuk fungsi selular.
2. Sehingga 40% interaksi protein-protein melibatkan pengikatan peptida.
3. Peptida berfungsi dengan mengikat jujukan pendek protein globular dengan kawasan bercelaru.

Potensi Terapeutik Peptida

1. Peptida mempunyai kekhususan yang tinggi dan risiko ketoksikan yang rendah.
2. Berbanding dengan agen biologi, peptida mempunyai kos pengeluaran yang rendah dan imunogenisiti yang lemah.
3. Terapi peptida terus meluaskan bahagiannya dalam pasaran farmaseutikal.

Pemodelan dan Kejuruteraan Peptida

1. Philip M. Kim menyatakan bahawa model PepFlow memfokuskan kepada peptida kerana ia adalah biomolekul penting dengan aktiviti semula jadi dan konformasinya perlu disimulasikan untuk memahami fungsi.
2. Philip M. Kim dan Osama Abdin mencadangkan kaedah untuk pensampelan semua atom secara langsung bagi konformasi peptida.
3. Pensampelan semua atom yang tepat dan cekap adalah sangat mencabar walaupun untuk peptida pendek.

   

   Ilustrasi: Gambar rajah skema seni bina PepFlow. (Sumber: kertas)

Untuk menyelesaikan masalah ini, mereka membangunkan PepFlow, model generatif bersyarat hipernetwork modular yang boleh meramalkan konformasi semua atom untuk sebarang jujukan peptida input. PepFlow ialah model resapan masa berterusan yang dilatih mengenai konformasi molekul yang diketahui. ODE aliran probabilistik yang sepadan digunakan untuk pensampelan tenaga dan latihan.

PepFlow mempunyai keupayaan hebat untuk meramalkan struktur peptida singlet dan koleksi motif linear pendek (SLiM), dan boleh memodelkan struktur peptida di bawah kekangan seperti makrocyclization melalui carian konformasi ruang terpendam.

Model ini memanjangkan keupayaan AlphaFold, sistem AI Deepmind Google terkemuka, untuk meramalkan struktur protein. PepFlow mengatasi AlphaFold2 dengan menghasilkan julat konformasi untuk peptida tertentu AlphaFold2 tidak direka untuk menyelesaikan masalah ini.

Apa yang membezakan PepFlow ialah inovasi teknologi di belakangnya. Sebagai contoh, ia adalah model umum yang diilhamkan oleh penjana Boltzmann, model pembelajaran mesin berasaskan fizik yang sangat maju.

"Menggunakan pemodelan PepFlow boleh memberikan gambaran tentang status tenaga sebenar peptida." Abdin berkata, "Ia mengambil masa dua setengah tahun untuk membangunkan PepFlow dan hanya satu bulan untuk melatihnya, tetapi ia berbaloi untuk bergerak ke sempadan seterusnya dan Model yang meramalkan hanya satu struktur peptida Secara keseluruhannya, keupayaan untuk membuat sampel konformasi peptida dengan tepat dan cekap mempunyai potensi untuk meningkatkan dok dan reka bentuk peptida. Kaedah dok peptida biasanya bermula dengan perpustakaan konformasi peptida yang dilekatkan pada protein yang diminati. Penjanaan ensembel peptida yang lebih tepat boleh meningkatkan proses ini.

PepFlow juga boleh digunakan untuk menilai kecenderungan jujukan yang berbeza untuk menganggap konformasi pada antara muka protein-protein sasaran, yang seterusnya boleh digunakan untuk mereka bentuk peptida perencatan.

Ilustrasi: Perbandingan ensembel yang dijana oleh PepFlow dan simulasi dinamik molekul. (Sumber: kertas)

Walaupun PepFlow bertambah baik pada AlphaFold2, ia juga mempunyai had kerana ini hanya versi pertama model.

PepFlow mempunyai kelemahan yang ketara, tidak seperti penjana Boltzmann, PepFlow tidak mempunyai keupayaan untuk menimbang semula sampel yang dijana untuk mencapai pengedaran Boltzmann yang tepat.

Walaupun PepFlow mampu melakukan pengiraan kebarangkalian pada sampel yang dijana, pengiraan boleh trak memerlukan penggunaan penganggar stokastik, yang menambahkan bunyi pada nilai yang dikira. Selain itu, PepFlow kadangkala menjana sampel tenaga tinggi tetapi tidak dapat menangkap landskap tenaga penuh yang diperhatikan dalam simulasi dinamik molekul.

Satu cara yang berpotensi untuk menambah baik PepFlow ialah memindahkan model yang dibangunkan kepada rangka kerja pensampelan lain. Aliran ternormal digunakan dalam tetapan bersyarat dan kaedah persampelan berbeza digunakan untuk memudahkan pensampelan daripada taburan Boltzmann.

Paradigma pemadanan aliran yang dibangunkan baru-baru ini oleh komuniti akademik seterusnya berfungsi sebagai alternatif kepada melatih model aliran ternormal berterusan dalam cara tanpa simulasi. Padanan aliran telah digunakan dengan berkesan untuk pensampelan struktur molekul berbeza, termasuk molekul kecil dan protein, dan berpotensi digunakan untuk melanjutkan keberkesanan rangka kerja PepFlow.

Ringkasnya, PepFlow direka bentuk supaya mudah diperluaskan untuk mengambil kira faktor lain, maklumat baharu dan potensi penggunaan.

Walaupun sebagai versi pertama, PepFlow ialah model yang komprehensif dan berkesan dengan potensi untuk pembangunan lanjut terapeutik yang bergantung pada pengikatan peptida untuk mengaktifkan atau menghalang proses biologi.

Pautan kertas: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00860-4

Laporan berkaitan: https://phys.org/news/2024-06-deep-outperforms-google-ai -peptide.html

Atas ialah kandungan terperinci Sub-jurnal alam semula jadi, lebih baik daripada AlphaFold, pensampelan semua atom, kaedah AI untuk meramal struktur peptida. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!