Dengan ketepatan 0.96, rangkaian neural graf kekangan fizikal dan kimia digunakan untuk meramalkan interaksi protein-ligan daripada jujukan.

Editor |. Kaedah pengiraan semasa boleh meramalkan sifat interaksi protein-ligan ini, tetapi tanpa struktur protein resolusi tinggi, ketepatan sering hilang dan kesan berfungsi tidak dapat diramalkan.

Penyelidik dari Universiti Monash dan Universiti Griffith telah membangunkan PSICHIC (rangkaian neural graf PhySIcoCHhemICal), rangka kerja yang menggabungkan kekangan fizikokimia untuk menyahkod cap jari interaksi terus daripada data jujukan. Ini membolehkan PSICHIC menyahkod mekanisme di sebalik interaksi ligan protein, mencapai ketepatan dan kebolehtafsiran terkini.

Dilatih pada pasangan protein-ligan yang sama tanpa data struktur, PSICHIC berprestasi setanding, atau bahkan melebihi, menerajui kaedah berasaskan struktur dalam ramalan pertalian mengikat.

Cap jari PSICHIC yang boleh ditafsir mengenal pasti sisa protein dan atom ligan yang terlibat dalam interaksi dan membantu mendedahkan penentu selektiviti interaksi protein-ligan.

Penyelidikan itu bertajuk "Rangkaian saraf graf fizikokimia untuk mempelajari cap jari interaksi protein-ligan daripada data jujukan" dan diterbitkan dalam "Nature Machine Intelligence" pada 17 Jun 2024.

Cabaran dalam ramalan pertalian protein-ligan

Dalam penemuan ubat, adalah penting untuk menentukan pertalian pengikatan dan kesan fungsian ligan molekul kecil pada protein, kerana interaksi selektif ligan dengan protein tertentu menentukan Jangkaan kesan dadah. Walau bagaimanapun, walaupun kaedah pengiraan semasa mampu meramalkan sifat interaksi protein-ligan, tanpa struktur protein resolusi tinggi, ketepatan ramalan sering berkurangan, dan terdapat juga kesukaran untuk meramal kesan fungsi.

Walaupun kaedah berasaskan urutan lebih berfaedah dari segi kos dan sumber (cth., proses penentuan struktur eksperimen yang mahal tidak diperlukan), kaedah ini biasanya menghadapi masalah darjah kebebasan yang berlebihan dalam pemadanan corak, yang dengan mudah membawa kepada pemasangan berlebihan dan keupayaan pengitlak yang terhad, dengan itu mewujudkan jurang prestasi dengan kaedah berasaskan struktur atau komposit.

Rangkaian Neural Graf Kimia Fizikal

Pasukan penyelidik dari Universiti Monash dan Universiti Griffith membangunkan PSICHIC (Rangkaian Neural Graf Kimia Fizikal), kaedah untuk menyahkod ligan protein secara langsung daripada data jujukan mengikut prinsip interaksi badan fizikal dan kimia kaedah. Tidak seperti model berasaskan jujukan sebelumnya, PSICHIC secara khusus menggabungkan kekangan fizikokimia untuk mencapai ketepatan dan kebolehtafsiran terkini.

Sebagai kaedah berasaskan jujukan 2D, PSICHIC menjana dan mengenakan kekangan ini pada plot 2D dengan menggunakan algoritma pengelompokan, membolehkan PSICHIC menyesuaikan diri terutamanya dengan corak asas rasional yang menentukan interaksi protein-ligan semasa latihan. .

Hasil percubaan pada set data PDBind v2016 dan PDBInd v2020 menunjukkan bahawa PSICHIC mengatasi kaedah berasaskan jujukan lain, seperti TransCPI, MolTrans dan DrugBAN, pada berbilang penunjuk.

Grafik: Ringkasan statistik prestasi untuk ramalan pertalian pengikat protein-ligan pada penanda aras PDBBind v2016 dan PDBBind v2020. (Sumber: kertas)

Secara khusus, PSICHIC menunjukkan ralat ramalan yang lebih rendah dan indeks korelasi yang lebih tinggi, terutamanya dari segi ketepatan ramalan dan keupayaan generalisasi.

PSICHIC

mencapai ketepatan sehingga 0.96 dalam ramalan kesan berfungsi.

Tambahan pula, PSICHIC

cemerlang dalam mengenal pasti tapak pengikat dan kumpulan berfungsi ligan utama. Dalam analisis pelbagai struktur kompleks protein-ligan (seperti PDB 6K1S dan 6OXV), PSICHIC

dapat mengesan dengan tepat sisa pengikat penting dan kumpulan berfungsi ligan, yang mengesahkan keupayaannya untuk menyahkod protein secara langsung dalam data jujukan- Keupayaan ligan untuk berinteraksi antara satu sama lain. Keupayaan ini terutamanya dicerminkan dalam keupayaannya untuk meramalkan tapak pengikat protein-ligan dan sisa utama daripada data jujukan. 1. Cap Jari Boleh Ditafsirkan PSICHIC

Ilustrasi: Saringan maya menggunakan cap jari interaktif. (Sumber: kertas)

Menariknya, cap jari PSICHIC yang boleh ditafsir menunjukkan bahawa ia memperoleh keupayaan untuk menyahkod mekanisme asas interaksi protein-ligan daripada data jujukan sahaja, mengenal pasti sisa protein tapak pengikatan dan atom ligan yang terlibat Keupayaan. Ini benar walaupun semasa latihan hanya pada data jujukan dengan label perkaitan yang mengikat dan tiada maklumat interaksi.

Ilustrasi: Analisis selektiviti menggunakan cap jari interaksi. (Sumber: Kertas) Penyelidik menggunakan PSICHIC untuk berjaya menyaring agonis reseptor adenosin A1 baharu (persamaan Tanimoto dengan agonis A1R yang paling hampir diketahui ialah 0.2) dan menganalisis perbezaan antara subjenis reseptor adenosin.
Nilai
Cap jari interaksi protein-ligan menerangkan ciri-ciri interaksi khusus yang berlaku antara ligan dan sisa protein. Secara tradisinya, cap jari ini diperoleh daripada kompleks ligan protein 3D, proses mahal yang ditunjukkan oleh kertas ini sensitif terhadap kualiti resolusi struktur.
Sebaliknya, PSICHIC hanya menggunakan data jujukan, memberikan pendekatan unik untuk mendapatkan cap jari interaksi yang boleh ditafsir. Dengan memasukkan kekangan, PSICHIC mempamerkan keupayaan yang baru muncul yang membolehkannya mendedahkan mekanisme interaksi protein-ligan dan meramalkan sifat interaksi dengan cekap. PSYCHIC menghapuskan keperluan untuk data 3D, membuka jalan untuk pembelajaran teguh pada pangkalan data jujukan berskala besar.
Sebagai bukti konsep, pasukan menunjukkan bahawa PSICHIC boleh menyaring calon dadah dengan berkesan dan melakukan analisis selektiviti. PSICHIC hanya memerlukan data jujukan untuk dijalankan dan berpotensi untuk menjadi alat yang berguna secara universal dalam penemuan dadah. Penyelidik menjangkakan ia memainkan peranan dalam reka bentuk ligan de novo, di mana cap jari boleh tafsir PSICHIC boleh disepadukan untuk mengoptimumkan struktur molekul.
Pandangan Masa Depan
Pada masa ini, PSICHIC terhad kepada menganalisis interaksi protein-ligan protein tunggal. Rancangan masa depan termasuk memperluaskan analisisnya kepada kompleks protein, seperti GPCR yang dikomplekskan dengan protein G heterotrimerik, yang boleh memudahkan kajian komprehensif dinamik protein-ligan secara langsung daripada data jujukan.
Selain itu, keupayaan pembelajaran hebat PSICHIC daripada data jujukan membuka jalan untuk meneroka interaksi yang kompleks seperti peraturan alosterik, membantu memahami cara ligan alosterik mengawal ligan ortosterik dalam sasaran protein.
Pasukan telah menyediakan model data, kod dan pengoptimuman mereka kepada komuniti saintifik yang lebih luas. PSICHIC telah membuktikan kekukuhan dan keberkesanannya dalam pelbagai bidang aplikasi, mempunyai potensi yang luas untuk pembangunan masa depan, dan dijangka memberi impak yang ketara ke atas bidang penyaringan kompaun maya dan reka bentuk terapeutik molekul kecil yang inovatif.
Pautan kertas: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00847-1
Laporan berkaitan: https://phys.org/news/2024-06-ai-tool-rapid-effective-drug .html

Atas ialah kandungan terperinci Dengan ketepatan 0.96, rangkaian neural graf kekangan fizikal dan kimia digunakan untuk meramalkan interaksi protein-ligan daripada jujukan.. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!