ML은 구조 생물학의 발전을 어떻게 발전시키나요? 하버드 과학자들은 AI를 사용하여 가장 작은 규모로 인간 발달을 연구합니다.

편집자 | 양배추 잎
구조생물학자인 루카스 파르눙(Lucas Farnung)에게 하나의 수정란이 완전한 기능을 갖춘 인간으로 성장하는 과정보다 더 흥미로운 것은 없습니다. 그는 이 과정을 가장 작은 규모로 연구하기 위해 노력하고 있습니다. 이 과정을 달성하려면 수조 개의 원자가 동시에 작동해야 합니다.
하버드 의과대학 Blavatnik 연구소의 세포 생물학 조교수인 Farnung은 “5,000피스 퍼즐을 푸는 것과 실험실에서 하는 것 사이에는 큰 차이가 없다고 생각합니다.”라고 말했습니다. 인체의 거의 모든 세포는 동일한 유전 물질을 포함하지만 발달 중에 이러한 세포에 어떤 일이 일어나는지(예: 간이나 피부가 됨)에 대한 아이디어를 형성할 수 있습니다. )은 주로 유전자 발현에 의해 결정되며, 이는 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지를 결정합니다.
유전자 발현은 전사 과정에 의해 조절되며 전사는 Farnung 연구의 초점입니다. 전사 과정에서 분자 기계는 DNA에 저장된 유전자 청사진에 포함된 지침을 읽고 지침을 수행하는 분자 RNA를 생성합니다. 다른 분자 기계는 RNA를 읽고 그 정보를 사용하여 신체의 거의 모든 활동에 힘을 실어주는 단백질을 만듭니다.
Farnung은 전사를 담당하는 분자 기계의 구조와 기능을 연구합니다.
언론과의 인터뷰에서 Farnung은 자신의 작업과 기계 학습이 이 분야의 연구를 어떻게 가속화하는지에 대해 논의했습니다.
Q: 귀하의 연구가 대답하려는 핵심 질문은 무엇입니까?
파눙: 저는 항상 우리가 가장 작은 논리적 문제에 관심이 있다고 말해요. 인간 게놈은 거의 모든 세포에 존재하며, 게놈을 구성하는 DNA를 늘리면 길이가 약 2미터, 즉 6.5피트가 됩니다. 그러나 2미터 길이의 분자는 크기가 몇 마이크론에 불과한 세포핵에 밀어 넣어야 합니다.
이것은 보스턴에서 코네티컷주 뉴헤이븐(약 150마일)까지 뻗은 낚싯줄을 축구공에 채우는 것과 같습니다.
이를 달성하기 위해 우리 세포는 DNA를 염색질이라는 구조로 압축하지만 DNA의 게놈 정보는 더 이상 분자 기계에서 접근할 수 없습니다.
이것은 DNA가 핵 안에 들어갈 만큼 작아야 하지만 분자 기계가 DNA의 게놈 정보에 접근할 수 있어야 하기 때문에 충돌을 일으킵니다.
우리는 RNA 중합효소 II라는 분자 기계가 어떻게 게놈 정보를 획득하고 DNA를 RNA로 전사하는지 관찰하는 데 특히 관심이 있습니다.
Q: 귀하의 팀은 분자 기계를 시각화하기 위해 어떤 기술을 사용합니까?
Farnung: 우리의 일반적인 접근 방식은 분자 기계를 세포에서 분리한 다음 특정 유형의 현미경이나 X선 빔을 사용하여 관찰하는 것입니다.
이를 위해 관심 있는 인간의 분자 기계를 암호화하는 유전 물질을 곤충이나 박테리아 세포에 도입하여 세포가 기계를 대량으로 만들도록 합니다.
그런 다음 정화 기술을 사용하여 세포와 기계를 분리하여 개별적으로 연구할 수 있습니다.
그러나 우리는 일반적으로 단백질이라고도 불리는 개별 분자 기계에만 관심이 없기 때문에 이것은 복잡합니다.
전사를 조절하는 단백질 상호 작용은 수천 가지이므로 이러한 단백질 간 상호 작용을 이해하려면 이 과정을 수천 번 반복해야 합니다.
Q: 인공 지능이 기초 생물학의 모든 측면에 침투하기 시작했습니다. 구조생물학 연구에 접근하는 방식이 바뀌었나요?
파르눙: 지난 30~40년 동안 제 분야의 연구는 지루한 과정이었습니다. 박사 과정 학생의 과학 연구 경력은 한두 가지 단백질 연구에만 집중할 수 있지만, 세포 내 단백질의 상호 작용을 이해하려면 수천 명의 학생이 완료할 수 없는 작업량이 필요합니다.
그러나 지난 2~3년 동안 우리는 단백질 상호 작용을 예측하기 위해 점점 더 계산 방법을 모색해 왔습니다. Google DeepMind는 단백질 접힘을 예측할 수 있는 기계 학습 모델인 AlphaFold를 출시했는데, 이는 획기적인 발전입니다. 중요한 것은 단백질이 접히는 방식이 단백질의 기능과 상호 작용을 결정한다는 것입니다.
우리는 이제 인공 지능을 사용하여 수만 개의 단백질 간 상호 작용을 예측하고 있으며, 그 중 상당수는 이전에 실험적으로 설명된 적이 없습니다. 사실 이러한 상호작용이 모두 세포 내부에서 일어나는 것은 아니지만, 실험실 실험을 통해 이를 확인할 수 있습니다.
이것은 우리의 과학 연구를 실제로 가속화하기 때문에 매우 흥미롭습니다. 박사 학위를 되돌아보면 처음 3년은 대체로 실패였습니다. 단백질 간 상호 작용을 발견하지 못했습니다.
이제 이러한 컴퓨터 예측으로 무장한 우리 연구실의 박사 과정 학생이나 박사후 연구원은 단백질-단백질 상호 작용을 검증하는 연구실의 실험이 성공할 것이라고 매우 확신할 수 있습니다. 저는 이것을 분자 생물학의 향상된 버전이라고 부릅니다. 그러나 합법적인 이유는 이제 우리가 원하는 실제 질문을 훨씬 더 빨리 찾을 수 있기 때문입니다.
Q: 효율성과 속도 외에도 인공지능은 어떤 방식으로 귀하의 분야를 재편하고 있나요?
Farnung: 흥미로운 변화는 이제 인체의 모든 단백질을 다른 단백질과 편견 없이 테스트하여 상호 작용 가능성이 있는지 확인할 수 있다는 것입니다. 우리 분야의 기계 학습 도구는 개인용 컴퓨터가 사회에 미친 것과 유사한 혼란을 일으키고 있습니다.
제가 처음 연구자가 되었을 때 사람들은 X선 결정학을 사용하여 개별 단백질의 구조를 밝히고 있었습니다. 이는 훌륭한 고해상도 기술이지만 몇 년이 걸릴 수 있습니다. 나중에 박사 과정과 박사후 과정 동안 저온전자현미경(약칭: 저온전자현미경)이 탄생했습니다. 이 기술을 사용하면 더 크고 더 역동적인 단백질 복합체를 고해상도로 관찰할 수 있습니다.
저온전자현미경은 지난 10년 동안 생물학에 대한 이해를 크게 발전시키고 약물 개발을 가속화했습니다.
저는 저온전자현미경이 가져온 소위 해상도 혁명에 참여하게 된 것을 행운이라고 생각합니다. 그러나 이제 단백질 예측을 위한 기계 학습이 두 번째 혁명을 가져오는 것처럼 느껴집니다. 이는 나에게 정말 놀라운 일이며 우리가 얼마나 더 많은 가속화를 보게 될지 궁금하게 만듭니다.
제 생각에는 10년 전보다 지금이 5~10배 정도 빠르게 연구를 진행하고 있는 것 같아요. 향후 10년 동안 기계 학습이 생물학 연구 수행 방식을 어떻게 변화시키는지 지켜보는 것은 흥미로울 것입니다.
물론 이러한 도구를 신중하게 관리해야 하지만, 오랫동안 생각해 왔던 질문에 대한 답을 10배 더 빠르게 찾을 수 있어서 기쁩니다.
Q: 연구실 외에 귀하의 작업이 다운스트림에 적용되는 분야는 무엇인가요?
Farnung: 우리는 생물학이 인체에서 어떻게 작동하는지 근본적인 수준에서 이해하고 있지만, 기본적인 생물학적 메커니즘을 이해하는 것이 다양한 질병에 대한 효과적인 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다고 항상 믿습니다. 예를 들어, 분자 기계에 의한 DNA 염색질 구조의 파괴는 많은 암의 주요 원인 중 하나인 것으로 나타났습니다. 이러한 분자 기계의 구조를 파악하면 암을 유발하는 돌연변이를 복제하기 위해 몇 개의 원자를 변경하는 효과를 이해할 수 있으며, 이 시점에서 단백질을 표적으로 하는 약물 설계를 시작할 수 있습니다.
저희는 전립선암에서 심각하게 돌연변이가 발생하는 단백질인 염색질 리모델링 물질을 연구하는 HMS Therapeutics Programs와 협력하여 프로젝트를 시작했습니다. 우리는 최근 이 단백질의 구조를 알아냈고 어떤 화합물이 이에 결합할 수 있는지 알아보기 위해 가상 스크리닝을 실시하고 있습니다.
우리는 이 단백질을 억제하는 화합물을 설계하고 잠재적으로 전립선암의 진행을 늦출 수 있는 입증된 약물로 개발할 수 있기를 바랍니다. 우리는 또한 자폐증과 같은 신경발달 장애와 관련된 단백질을 연구하고 있습니다. 단백질 구조와 단백질-단백질 상호 작용을 예측하는 데 사용하는 도구를 사용하면 소분자 화합물이 단백질에 결합하는 방식도 예측할 수 있기 때문에 기계 학습이 도움이 될 수 있습니다.
Q: 협업에 관해 말하자면, 연구 분야와 학문 전반에 걸쳐 작업하는 것이 귀하의 연구에 얼마나 중요합니까?
Fannung: 제 연구에서는 협업이 매우 중요합니다. 생물학 분야는 연구 분야가 너무 많아 모든 것을 아는 것이 불가능할 정도로 매우 복잡해졌습니다. 협력을 통해 우리는 다양한 전문 지식을 가진 사람들을 모아 분자 기계가 인간 게놈에 접근하는 방법과 같은 중요한 생물학적 질문을 연구할 수 있습니다.
우리는 다양한 수준에서 하버드 의과대학의 다른 연구원들과 협력합니다. 때때로 우리는 다른 실험실의 작업을 지원하기 위해 구조적 전문 지식을 활용합니다. 때때로 우리는 단백질의 구조를 해결했지만 더 넓은 세포 환경에서 해당 단백질의 역할을 이해하려면 협력이 필요합니다. 우리는 또한 다른 분자 생물학 방법을 사용하는 실험실과 협력합니다. 협력은 발전을 촉진하고 생물학에 대한 이해를 높이는 데 매우 중요합니다.
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