AlphaFold 3는 분자 행동 및 생물학적 컴퓨팅을 해독하는 데 중요한 단계를 밟았다고 Nature 하위 저널은 논평했습니다.

Editor | KX

분자가 서로 어떻게 상호 작용하는지 완전히 이해한다면 생물학에 대해 배울 것이 아무것도 없을 것입니다. 왜냐하면 우리가 세상을 인식하는 방식을 포함한 모든 생물학적 현상은 궁극적으로 세포의 행동과 상호 작용 때문입니다. 내부의 생체분자.

최근 출시된 AlphaFold 3는 단백질, 핵산 및 리간드의 서열로부터 직접 생체분자 복합체의 3차원 구조를 예측할 수 있습니다. 이는 생체분자가 어떻게 상호작용하는지에 대한 우리의 장기적인 탐구에서 상당한 진전을 의미합니다.

AlphaFold 3은 시퀀스에서 직접 복합체의 3차원 구조를 예측하여 생체 분자 상호 작용에 대한 통찰력을 제공하는 획기적인 기술입니다.

1. 생체 분자 코드

세포 기능을 지정하는 생체 분자(예: 단백질 또는 핵산)의 1차원(1D) 시퀀스로, 프로그램을 지정하는 코드 조각과 유사합니다. 이 시퀀스는 프로그래밍 언어의 코드를 나타내며 접기 과정을 통해 기계어 코드로 "컴파일"되어 독특한 3D 구조를 형성합니다.

2. 프로그램 실행

프로그램은 접힌 생체 분자와 세포 내 다른 분자 간의 상호 작용에 의해 수행됩니다.

3. 생체 분자의 상호 작용

생체 분자는 독특한 3차원 구조로 인해 세포 내 소수의 분자(예: DNA 부위)와만 상호 작용하며 이러한 상호 작용은 신중하게 계획된 일련의 일련의 분자를 촉발합니다. 생화학적 프로그램(예: 전사)을 함께 정의하는 화학적 및 구조적 변형입니다. RNA와 같은 생화학적 과정의 산물은 실행 프로그램의 출력을 나타냅니다.

4. 생물학적 서열의 인코딩

따라서 생물학에서는 생체 분자의 1차원 서열이 프로그램을 인코딩하고, 이 시퀀스는 소프트웨어와 하드웨어를 인코딩합니다. 1차원 서열을 기반으로 생체 분자 복합체로 형성된 3차원 구조를 예측하는 것은 생물학적 프로그램이 수행되는 방식을 이해하는 데 중요한 단계이며, 생물학적 시스템을 이해하고 합리적으로 조작하고 설계하는 능력에 대한 심오한 의미를 갖습니다.

그림: 분자 생물학의 "계산 도그마"(출처: 논문)

1. AlphaFold 2

• 2020년 출시, 혁신적인 단백질 구조 예측 알고리즘
• 다른 방법과 비교했을 때 뛰어난 중앙값 정확도
• 2억 개의 알려진 단백질의 예측된 구조를 제공합니다

2. RoseTTAFold

• 2021년 출시, 딥러닝 기반의 단백질 예측 도구
• 예측 정확도는 AlphaFold 2와 비슷하며 더 빠르고 더 낮은 계산 요구 사항
• 활용 높은 정확도를 위한 다중 트랙 신경망

3. AlphaFold Multimer

• AlphaFold 2의 수정된 버전
• 단백질 복합체 데이터세트에 맞게 훈련됨
• 향상된 단백질-단백질 복합체 예측

4.

2023년 5월 출시
• 전문 도구를 뛰어넘어 단백질 복합체의 3차원 구조를 예측하세요
• 단백질-리간드 및 단백질-핵산 복합체의 예측 정확도가 크게 향상됩니다.
여러 공유결합 변형이 포함된 구조를 예측

5 . 기술 업데이트

구조 모듈을 확산 모듈로 교체
• 개별 원자의 데카르트 좌표를 직접 예측
• 더 넓은 화학 공간으로 확장

• 

  그림: AlphaFold 3의 확산 과정 예시 확산 모듈. (출처: 종이)

AlphaFold 3를 단순화한 그림으로:

일반적인 생체분자 복합체에서 각 원자의 3차원 좌표를 취한다고 상상해 보세요.
1. 공간에 무작위로 분포된 원자 구름이 생길 때까지(전방 확산) 가우스 노이즈를 반복적으로 추가합니다.
2. 확산 모델은 다층 신경망을 사용하여 이 프로세스를 역전시키는 방법(역확산)을 학습합니다.

이러한 방식으로 AlphaFold 3의 확산 모듈은 다음을 학습합니다.

미리 정의된 잔여물 프레임워크 없이 주어진 복합체에 있는 모든 원자의 좌표를 예측합니다.
• 핵산, 이온, 리간드 및 화학적 변형을 포함한 더 넓은 화학적 공간.

기타 개선 사항:

Evoformer를 최신 Transformer 아키텍처인 pairformer로 교체했습니다.
• MSA 처리에 대한 강조가 덜합니다.
• 네트워크 아키텍처의 변화에 ​​맞춰 측정항목을 업데이트하세요.

진행 상황 및 제한 사항:

• 진행 상황: 예측 정확도가 향상되고 서열 정렬에 대한 의존도가 감소하며 잔류물 상호 작용에 대한 강조가 높아졌습니다.
• 제한 사항: 때때로 분자의 키랄성을 올바르게 시뮬레이션할 수 없고, 큰 단백질-핵산 복합체의 구조를 예측할 수 없으며, 생성된 모델에 "환각"이 나타날 수 있습니다.

RNA 예측:

• AlphaFold 3의 RNA 표적 예측 정확도는 다른 방법보다 높지만 최고의 인간 전문가만큼 정확하지는 않습니다.

AlphaFold Server:

• 사용자 친화적인 인터페이스를 제공하지만 소스 코드와 실행 파일은 공개되지 않습니다.
• 의사코드는 소스코드를 대체하여 논란을 불러일으키고 향후 개발을 방해합니다.

  

  1. AlphaFold 3가 가져온 구조 예측의 획기적인 발전을 고려할 때 구조 생물학의 목표는 생체 분자와 그 복합체의 3차원 구조를 예측하는 것이 아니라 그들의 행동을 예측하고 생물학적 수행을 수행하는 것임을 기억하는 것이 중요합니다. 프로그램 중에 발생합니다.

2. 분자 거동 예측에 진전을 이루려면 구조 예측 문제가 보기만큼 명확하지 않다는 점을 깨달아야 합니다. 생체분자와 그 복합체는 단일 구조로 접히지 않고 대신 확률과 수명이 서로 다른 수천 개의 서로 다른 형태의 집합을 형성합니다.
3. 이러한 구조적 지형과 생체 분자가 상호 작용할 때 변화하는 방식을 이해하는 것은 친화력과 운동 속도를 정량적으로 예측하는 데 중요합니다.
4. 다양한 조건에서 서열로부터 구조적 앙상블을 예측하는 것은 이제 분자 행동에 대한 정량적이고 예측적인 이해를 얻기 위해 집중해야 하는 문제입니다.
5. AlphaFold 3를 사용하여 서열을 기반으로 생체 분자의 자유롭고 복잡한 3D 구조를 예측하는 것은 분자 행동과 바이오컴퓨팅을 이해하는 데 중요한 단계이지만 실험자는 뒤처지는 것에 대해 걱정할 필요가 없습니다. 구조생물학 분야는 더욱 역동적으로 변할 것입니다.

논문 링크: https://www.nature.com/articles/s41594-024-01350-2

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