KAISTは少量のデータで高い汎用性を実現し、医薬品設計のための3D分子生成の新しいフレームワークを開発

編集者 | Radish Skin

ディープ生成モデルは、医薬品設計を加速する大きな可能性を秘めています。ただし、既存の生成モデルは、データが限られているために一般化の課題に直面することが多く、その結果、革新的な設計が得られません。

これらの問題に対処するために、韓国の KAIST の研究者らは、標的結合ポケット内での相互作用に基づく相互作用設計を可能にする、相互作用を認識した 3D 分子生成機能フレームワークを提案しました。タンパク質とリガンドの相互作用の一般的なパターンを事前知識として利用することで、モデルは限られた実験データで高度な一般性を達成できます。同時に、タンパク質の質量とリガンドの質量を相互作用の一般的なパターンとして使用することにより、このモデルは一般性と高い特異性の間の良好なバランスを達成することができ、これにより医薬品設計に一般性と予測可能性がもたらされます。

生成されたまだ見ぬターゲットリガンドの性能は、結合姿勢の確実性、親和性、多様性、新規性を分析することによって包括的に評価されました。さらに、潜在的な突然変異選択的阻害剤の効率的な設計は、このアプローチが構造に基づいた薬剤設計に適用できることを示しています。

この研究は「相互作用誘導型薬物設計のための3D分子生成フレームワーク」と題され、2024年3月27日に「Nature Communications」に掲載されました。

データキャプチャと科学的問題において、深層学習モデルの適切な階層的な事前知識は、一般化可能なモデルを開発するために重要です。たとえば、AlphaFold は、共進化情報と残基ペア表現を活用してタンパク質構造を予測することに成功しました。深層生成モデルは医薬品設計のパラダイムを変えていますが、その性能は医薬品分子の活性データの欠如によって制限されており、その結果一般化能力が低くなります。深層生成モデルのパフォーマンスを向上させるには、薬物分子活性データの一般化への適合性を確保するための適切な事前知識が必要です。これは、困難な化合物の構造や特性を予測するために重要です。

最近の生成機能モデルは、結合部位の三次元構造を利用して、活性データに依存せずに構造ベースのリガンド設計を行うことにより、モデルの波形形成機能を向上させています。十分に波形のモデルは、水素結合、塩橋、疎水性相互作用、π-π スタッキングなど、タンパク質とリガンドの相互作用の普遍的な特性を理解している必要があります。これは安定した結合構造を形成し、高い親和性を維持するために不可欠です。これらの遍在する相互作用パターンは、強力な薬剤の設計の基礎となります。

これらの状況に基づいて、KAISTの研究者らは相互作用を認識した3D分子生成フレームワークを提案しました。このフレームワークは、タンパク質とリガンドの相互作用の普遍的な性質を利用して、構造に基づいた医薬品設計を導きます。このフレームワークは、(1) 相互作用センシング条件の設定、および (2) 相互作用する 3D 分子の生成の 2 つの主要な段階で構成されます。

イラスト: フレームワークの概念図。 (出典: 論文)

フレームワークの最初の段階は、特定の結合部位 P のタンパク質原子を研究することによって相互作用条件 I を設定することを目的としています。研究者らは、水素結合、塩橋、疎水性相互作用、π-πスタッキングという4種類のタンパク質-リガンド相互作用を利用した。ここで研究者らは、モデルのトレーニングに PDB から派生した PDBbind 2020 データセットを使用したため、Protein Data Bank (PDB) で最も支配的な 4 つの相互作用タイプのみを考慮しました。

同時に、チームはタンパク質原子相互作用のセンシング制御戦略を開発しました。研究者らは、相互作用条件をタンパク質原子のセットに対する追加の相互作用タイプのワンホット ベクトルとして定義し、これは原子が特定の相互作用に参加できるかどうか、および相互作用におけるその役割を示します。

タンパク質原子は、アニオン、カチオン、水素結合供与体と受容体、芳香族、疎水性、非相互作用原子の 7 つのカテゴリのいずれかに分類されます。インタラクション情報全体を単一のインタラクション フィンガープリントとして表す代わりに、チームの戦略は、インタラクション条件をローカルに確立することを目的としています。

この研究では、研究者らは主に 2 つの戦略を通じてバッグ原子の相互作用カテゴリを決定しました。

生成段階では、受容体とリガンドの相互作用に関する情報が常に利用できるとは限らないため、各タンパク質原子を分析することによって相互作用条件を特定するために、相互作用カテゴリーの基準が事前に定義されます。自由相互作用条件。

トレーニング段階では、タンパク質-リガンド複合体のグラウンドトゥルース構造を使用して相互作用条件を抽出します。

The researchers also proposed a deep generative model called DeepICL for reverse engineering ligands, which gradually generates atoms in the ligand based on the three-dimensional environment of the pocket and the first-stage interaction conditions.

Although target pockets can form different combinations of protein-ligand interaction types depending on the bound ligand and its binding posture; the team's goal was to reverse engineer one using a 3D conditional generative model called DeepICL. For ligands that satisfy specific interaction combinations, the model can be applied to any type of protein. Researchers use local interaction conditions in the subpockets to which ligands should bind, rather than using the entire interaction information, to prevent undesirable biases toward specific pockets or ligand structures.

Illustration: Example of interaction-aware conditional ligand elaboration. (Source: Paper)

To demonstrate the framework's ability to perform general structure-based drug design, rather than using typical benchmarks consisting of 105 to 107 computer-generated protein-ligand binding structures, the researchers used only Approximately 104 real crystal structures were selected from the PDBbind database because a good generalization model can successfully extract appropriate features even for small-scale data.

Illustration: Generating the universality of the framework. (Source: Paper)

The researchers evaluated their model by analyzing various aspects of the properties of the generated unseen target ligands—binding stability, affinity, geometric patterning, diversity, and novelty.

#aIllustration: Modulating selectivity through site-specific interactions controls ligand design. (Source: Paper)

The researchers used the model to solve practical problems where specific interaction sites play a critical role, demonstrating the applicability of their approach to structure-based drug design.

Paper link:https://www.nature.com/articles/s41467-024-47011-2

以上がKAISTは少量のデータで高い汎用性を実現し、医薬品設計のための3D分子生成の新しいフレームワークを開発の詳細内容です。詳細については、PHP 中国語 Web サイトの他の関連記事を参照してください。