テンセントと北京大学のチームは抗体をゼロから設計し、大規模な言語モデルを事前トレーニングし、Nature サブジャーナルに発表しました。

編集者 | KX

AIテクノロジーは抗体設計の支援において大きな進歩を遂げました。しかし、抗体設計は依然として血清からの抗原特異的抗体の単離に大きく依存しており、これはリソースを大量に消費し、時間のかかるプロセスです。

この問題を解決するために、Tencent AI Lab、北京大学深セン大学院、西京消化器病病院の研究チームは、必要な抗原結合特異性を実現する独自の人工抗体 CDRH3 は、天然抗体への依存を軽減します。

さらに、高精度の抗原抗体結合予測モデル A2binder は、抗原エピトープ配列と抗体配列を照合して結合特異性と親和性を予測するように設計されました。

要約すると、この研究は抗体生成と評価のための人工知能フレームワークを確立し、抗体医薬品の開発を大幅に加速する可能性があります。

関連研究「事前学習済み生成大規模言語モデルによるSARS-CoV-2抗体CDRH3のDe novo生成」が、8月10日付けの「Nature Communications」に掲載されました。

論文リンク: https://www.nature.com/articles/s41467-024-50903-y

モノクローナル抗体としても知られる抗体医薬品は、生物学的療法の効果において重要な役割を果たします。これらの薬剤は、免疫系の作用を模倣することで、ウイルスやがん細胞などの病気の原因物質を選択的に標的にすることができます。抗体医薬は、従来の治療法よりも特異的かつ効果的なアプローチです。抗体医薬はさまざまな病気の治療において良い結果を示しています。

抗体医薬品の開発は、動物源からの抗体の単離、ヒト化、その親和性の最適化を含む複雑なプロセスです。しかし、抗体医薬品の開発は依然として天然抗体に大きく依存しています。

タンパク質の配列データは言語として見ることができるため、自然言語処理 (NLP) の分野における大規模な事前トレーニング済みモデルがタンパク質の表現パターンを学習するために使用されてきました。さまざまなタンパク質言語モデルが開発されています。しかし、抗体の多様性が高く、入手可能な抗原抗体対データが不足しているため、特定のエピトープに対して高い親和性を持つ抗体を生成することは依然として困難な課題です。

上記の課題に対処するために、Tencent AI Lab チームは、重要な役割を果たす重鎖相補性決定領域 3 (CDRH3) を最適化して生成するための、事前トレーニング済み抗体生成大規模言語モデル PALM-H3 を提案しました。抗体の特異性と多様性において重要な役割を果たします。

PALM-H3 によって生成された抗体の抗原に対する親和性を評価するために、研究者らは抗原抗体ドッキングと AI ベースの方法を組み合わせて使用​​しました。

研究者らは、抗体抗原親和性を評価するための A2binder も開発しました。 A2binder は、未知の抗原であっても、正確かつ一般化可能な親和性予測を可能にします。

PALM-H3とA2Binderのフレームワーク

PALM-H3とA2binderのワークフローとモデルフレームワークを下図に示します。

イラスト: PALM-H3 と A2binder のワークフローの概要。 (出典: 論文)

PALM-H3 は、抗体で新たに CDRH3 配列を生成するように設計されています。 CDRH3 領域は、特定の抗原配列に対する抗体の結合特異性を決定する際に最も重要な役割を果たします。 PALM-H3 は、ESM2 ベースの抗原モデルをエンコーダーとして、抗体 Roformer をデコーダーとして使用するトランスフォーマーのようなモデルです。この研究では、人工的に生成された抗体の結合親和性を予測するための A2binder も構築されました。

PALM-H3 と A2binder の構築には 3 つのステップが含まれていました: まず、研究者らは、不対抗体重鎖配列と軽鎖配列でそれぞれ 2 つの Roformer モデルを事前トレーニングしました。次に、事前トレーニング済みの ESM2、抗体重鎖 Roformer、および抗体軽鎖 Roformer に基づいて A2binder を構築し、ペアのアフィニティー データを使用してトレーニングしました。最後に、事前トレーニングされた ESM2 と抗体重鎖 Roformer を使用して PALM-H3 を構築し、対の抗原 CDRH3 データでトレーニングして CDRH3 を新たに生成しました。

A2binder は抗原抗体結合確率、親和性を正確に予測できます

A2binder のパフォーマンスは、親和性を予測する能力をいくつかのベースライン方法と比較することによって評価されました。

A2binder は、抗体配列の事前トレーニングにより、アフィニティー データセットで良好なパフォーマンスを発揮します。これにより、A2binder は、これらの配列に存在する固有のパターンを学習できるようになります。

Illustration : Comparaison des capacités potentielles de modèles pré-entraînés et non entraînés et comparaison des performances d'A2Binder et des méthodes de base pour prédire la spécificité de liaison anticorps-antigène. (Source : article)

Les résultats montrent qu'A2binder fonctionne mieux que le modèle de base ESM-F sur tous les ensembles de données de prédiction d'affinité antigène-anticorps (ce dernier a le même cadre, mais le modèle pré-entraîné est la substitution ESM2), ce qui suggère que le pré-entraînement avec des séquences d'anticorps peut être bénéfique pour les tâches connexes en aval.

Pour évaluer les performances du modèle dans la prédiction des valeurs d'affinité, les chercheurs ont également utilisé deux ensembles de données, 14H et 14L, qui contiennent des étiquettes de valeurs d'affinité.

A2binder surpasse tous les modèles de base sur les mesures de corrélation de Pearson et de corrélation de Spearman. A2binder atteint une corrélation de Pearson de 0,642 sur l'ensemble de données 14H (une amélioration de 3 %) et de 0,683 sur l'ensemble de données 14L (une amélioration de 1 %).

Cependant, les performances d'A2binder et d'autres modèles de base ont légèrement diminué sur les ensembles de données 14H et 14L par rapport aux autres ensembles de données. Cette observation est cohérente avec les études précédentes.

PALM-H3 excelle dans la génération d'anticorps à forte probabilité de liaison

Les chercheurs ont exploré la différence entre les anticorps produits par PALM-H3 et les anticorps naturels anticorps. différence entre. Leurs séquences différaient de manière significative, mais les probabilités de liaison des anticorps produits n’étaient pas significativement affectées par ces différences. Dans le même temps, leurs différences structurelles conduisent à une diminution de l’affinité de liaison. Ces résultats sont cohérents avec des études antérieures sur l’analyse de réseau de bibliothèques d’anticorps et la génération de séquences protéiques fonctionnelles.

Illustration : Comparaison des performances avec les méthodes de base et analyse de similarité des anticorps artificiels et naturels. (Source : article)

Dans l'ensemble, les résultats montrent que PALM-H3 est capable de générer une gamme diversifiée de séquences d'anticorps avec des affinités de liaison élevées, bien que contrairement aux anticorps naturels.

De plus, les chercheurs ont vérifié les performances du PALM-H3 via ClusPro et SnugDock. PALM-H3 est capable de générer des anticorps contre la séquence CDRH3 du peptide stabilisant la région HR2 du SRAS-CoV-2. Il a généré une nouvelle séquence CDRH3 et a validé que la séquence générée GRREAAWALA avait amélioré le ciblage des peptides stabilisant l'antigène par rapport à la séquence CDHR3 native GKAAGTFDS.

Illustration : A2binder a prédit des anticorps artificiels sélectionnés de haute affinité par rapport aux anticorps naturels contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 dans différentes variantes et des comparaisons d'énergie d'interface entre méthodes de génération de structures informatiques. (Source : article)

De plus, PALM-H3 est capable de générer des anticorps avec une affinité plus élevée contre la séquence émergente XBB CDRH3 du variant SARS-CoV-2. La séquence résultante AKDSRTSPLRLDYS a une affinité plus forte pour XBB que sa source, ASEVLDNLRDGYNF.

De plus, PALM-H3 surmonte non seulement les pièges optimaux locaux auxquels sont confrontées les stratégies traditionnelles de mutation séquentielle, mais il génère également des anticorps avec une affinité de liaison à l'antigène plus élevée que l'approche E-EVO. Ceci met en valeur les avantages de PALM-H3 dans la conception d’anticorps, permettant une exploration plus efficace de l’espace des séquences et la génération de liants de haute affinité ciblant des épitopes spécifiques.

Expériences in vitro

En outre, les chercheurs ont également mené des expériences in vitro, notamment le Western blot, l'analyse par résonance plasmonique de surface et la neutralisation des pseudovirus. L’expérience a fourni une vérification clé de l’efficacité de l’anticorps conçu par PALM-H3.

Illustration : Test in vitro d'affinité de liaison et de neutralisation des anticorps artificiels et naturels. (Source : article)

PALM-H3 Deux anticorps générés contre les protéines de pointe des variantes de type sauvage du SRAS-CoV-2, Alpha, Delta et XBB, ont atteint des niveaux plus élevés que les niveaux natifs dans ces essais. Une affinité de liaison plus élevée et pouvoir neutralisant des anticorps. Les résultats empiriques robustes de ces expériences en laboratoire humide complètent les prédictions et analyses informatiques, validant la capacité de PALM-H3 et A2binder à générer et à sélectionner des anticorps puissants avec une spécificité et une affinité élevées pour les antigènes connus et nouveaux.

En résumé, le PALM-H3 proposé intègre la capacité de pré-entraînement d'anticorps à grande échelle et l'efficacité de la fusion globale de caractéristiques, ce qui se traduit par d'excellentes performances de prédiction d'affinité et la capacité de concevoir des anticorps de haute affinité . De plus, la génération directe de séquences et la visualisation interprétable du poids en font un outil efficace et interprétable pour concevoir des anticorps de haute affinité.

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