Nature サブジャーナル、北京大学チームの一般的な AI フレームワークは、実験と計算の間のギャップを埋める、タンパク質間ドッキングの包括的な構造予測を実施

編集者 | 大根の皮

タンパク質複合体構造の予測は、医薬品開発、抗体設計、その他の応用において重要な役割を果たしますが、予測精度が限られているため、予測結果が実験結果と一致しないことがよくあります。

北京大学、昌平研究所、ハーバード大学の研究チームは、深層学習構造予測モデルを採用し、さらなる大規模な再トレーニングや微調整を行わずに、さまざまな形式やソースの実験的制約を統合する一般的なフレームワークである ColabDock を提案しました。

ColabDock は、AlphaFold2 を構造予測モデルとして使用し、シミュレートされた残基と表面制約による複雑な構造予測だけでなく、この方法での NMR 化学シフト摂動や共有結合標識による構造予測でも、HADDOCK や ClusPro よりも優れています。

また、界面スキャンの制限をシミュレートすることで、抗体-抗原界面の予測にも役立ちます。

この研究は「ColabDockを使用した実験的拘束によるタンパク質間ドッキングの統合構造予測」と題され、2024年8月5日に「Nature Machine Intelligence」に掲載されました。

タンパク質のドッキングは、生物学的メカニズムを理解するための重要な構造情報を提供します。タンパク質構造予測ではディープモデルが急速に発展していますが、ほとんどのモデルはフリードッキング方式で予測を実行するため、実験上の制約と予測された構造の間に不一致が生じる可能性があります。この問題を解決するために、北京大学、昌平研究所、その他の機関の研究チームは、制約付き複雑構造予測のための一般的なフレームワークである ColabDock を提案しました。これは、まばらな実験的制約フレームによってガイドされる一般的なタンパク質間ドッキングです。

この方法は、勾配逆伝播を通じて、実験的に制約された事前分布とデータ駆動型タンパク質構造予測モデルのエネルギーランドスケープを効果的に統合し、制約の矛盾や曖昧さを許容しながら両方を満たす立体構造を自動的に検索します。

ColabDock は、さらに広範な再トレーニングや微調整を行わずに、実験上の制約のさまざまな形式やソースを活用できます。

イラスト: ColabDock のワークフロー。 (出典: 論文)

このフレームワークには、生成ステージと予測ステージの 2 つのステージが含まれています。

生成段階では、ColabDock は AlphaFold2 に基づいて開発されたタンパク質設計フレームワークである ColabDesign を使用します。入力配列プロファイルはロジット空間で最適化され、pLDDT および pAE 測定を最大化しながら、特定の実験的制約とテンプレートに基づいて複雑な構造を生成する構造予測モデルを導きます。

予測フェーズでは、生成された複雑な構造と指定されたテンプレートに基づいて構造が予測されます。 ColabDock はターゲットごとに複数の実行を実行し、異なる立体構造を生成します。最終的な立体構造は、ランク付けされたサポート ベクター マシン (SVM) アルゴリズムによって選択されました。

堅牢なパフォーマンス

概念実証として、研究者らは、ColabDock の構造予測モデルとして AlphaFold2 を採用しました。もちろん、RoseTTAFold2 や AF-Multimer など、他のデータ駆動型深層学習モデルもここで使用できます。

研究者らは、合成データセットと、NMR 化学シフト摂動 (CSP)、共有結合標識 (CL)、シミュレートされた深部変異スキャン (DMS) などの数種類の実験制約で ColabDock をテストしました。

イラスト: 検証セットでの ColabDock のパフォーマンス。 (出典: 論文)

ColabDock は、1v1 制約と MvN 制約という 2 種類の制約を評価します。前者は残基間レベルであり、例には XL-MS からの制約が含まれます。後者は界面レベルにあり、NMR および CL 実験に関連します。

合成データセットでのテスト結果は、ColabDock が満足のいくパフォーマンスを達成していることを示しています。さらに、予想通り、制約の数が増えると ColabDock のパフォーマンスが向上します。

制約がほとんどない場合でも、ColabDock はベンチマーク データセットと同じフレーム設定で AF-Multimer よりも優れたパフォーマンスを示し、より多くの制約が提供されるとより少ないコンフォメーションに収束し、追加情報の効果的な適用を実証します。

図: ColabDock、HADDOCK、ClusPro をベンチマーク セットで比較。 (出典: 論文)

HADDOCK 및 ClusPro와 비교하여 ColabDock은 제약 조건 품질이 높을 때 더 나은 성능을 발휘합니다. 두 실험 데이터 세트 모두에서 ColabDock은 제공된 제약 조건의 수와 품질에 관계없이 여전히 HADDOCK과 ClusPro보다 성능이 뛰어납니다.

그림: CSP 세트에서 ColabDock의 성능 및 제약 분석. (출처: 논문)

마지막으로 연구원들은 항체-항원 데이터 세트에 대한 다양한 도킹 방법의 성능을 평가했습니다. ColabDock은 HADDOCK 및 ClusPro보다 중간 품질 이상의 구조 비율이 훨씬 더 높다고 예측했습니다.

그림: 항체-항원 벤치마크 세트에 대한 ColabDock, HADDOCK 및 ClusPro 비교. (출처: 논문)

이는 ColabDock이 항체 디자인 분야에서 잠재적인 활용 가치를 가지고 있음을 보여줍니다. 또한 ColabDock은 새로 출시된 편견 없는 데이터 세트에서 AF-Multimer와 비슷하거나 훨씬 더 나은 성능을 보여줍니다.

제한 사항 및 결론

ColabDock에도 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 현재 ColabDock은 AlphaFold2 거리 맵의 상한에 따라 결정되는 22Å보다 작은 거리만 수용할 수 있습니다. 이러한 제한으로 인해 모델은 XL-MS 시약의 작은 하위 집합에만 적용 가능합니다.

조각 기반 최적화 없이 ColabDock은 제한된 메모리로 인해 NVIDIA A100 그래픽 처리 장치(GPU)에서 잔여물이 1,200개 미만인 컴플렉스만 처리할 수 있습니다.

또한 이 방법은 특히 대규모 단백질 복합체의 경우 시간이 많이 걸릴 수 있습니다. AlphaFold2의 bfloat16 부동 소수점 형식 버전을 사용하면 메모리를 절약하고 계산 속도를 높이는 데 도움이 될 것으로 예상됩니다.

앞으로는 연구자들이 이를 반복적으로 최적화한 후 통합 프레임워크로서 ColabDock이 실험 단백질 과학과 계산 단백질 과학 사이의 격차를 해소하는 데 도움이 될 것이라고 믿습니다.

논문 링크:https://www.nature.com/articles/s42256-024-00873-z

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