Science にログインすると、薬物親和性が 37 倍に増加し、AI がタンパク質と抗体の複合体の教師なし最適化を実行します

編集者 | 大根の皮

タンパク質は、細胞の構成、筋肉の収縮、食物の消化、ウイルスの識別など、多くの生物学的機能に関与しています。

より良いタンパク質（抗体を含む）を設計するために、科学者はタンパク質が必要な機能を獲得するまで、異なる位置でアミノ酸の突然変異（タンパク質を構成する単位を特定の順序で並べる）を繰り返すことがよくあります。

しかし、世界には砂粒よりも多くのアミノ酸配列が存在するため、最良のタンパク質、つまり最良の可能性のある薬剤を見つけることは、多くの場合困難です。この課題に直面したとき、科学者は多くの場合、数百万ドルを費やして、生物学的システムの小型化、簡略化されたバージョンをテストします。

「これには多くの推測と検証が必要です。」スタンフォード大学の化学工学助教授でアーク研究所のイノベーションフェローであるブライアン・L・ヒエ氏は次のように述べています。

スタンフォード大学の科学者たちは、より優れた抗体医薬品をより迅速かつ正確に生み出す分子変化を予測できる、機械学習に基づく新しい方法を開発しました。タンパク質骨格の 3D 構造とアミノ酸配列に基づく大規模な言語モデルを組み合わせることで、研究者らは数分でまれで望ましい変異を見つけることができました。

この研究は「構造情報を与えられた言語モデルを用いたタンパク質と抗体複合体の教師なし進化」というタイトルで、2024年7月4日に「サイエンス」誌に掲載されました。

タンパク質の構造予測が大きく進歩したにもかかわらず、配列を機能に結び付けることが、さまざまなタスクのためのタンパク質コンピューターエンジニアリングの鍵であり続けています。

配列情報のみに基づいてトレーニングされた大規模な言語モデルは、タンパク質設計の高レベルの原則を学習できます。ただし、配列に加えて、タンパク質の三次元構造もその特定の機能、活性、および進化可能性を決定します。

抗体工学の問題について、スタンフォード大学の研究者らは、構造的に情報を与えられたタンパク質言語モデルを適用して、既知の抗体または抗体-抗原複合体構造によって制約される適合性の高い配列を予測しました。

研究により、タンパク質の構造バックボーン座標で強化された普遍的なタンパク質言語モデルが、個々の機能タスクをモデル化する必要なしに、さまざまなタンパク質の進化を導くことができることが示されています。

図: 構造ガイド型言語モデルを使用して、複数のタンパク質の進化をガイドします。 (出典: 論文)

1. 構造誘導パラダイム:

   • は、タンパク質の機能やフィットネスの明示的な定義をモデル化しません。
   • タンパク質骨格の折り畳みを保持する領域に焦点を当て、フィットネスの状況を間接的に調査します。
   • 高い配列尤度範囲内の進化が、高適応度バリアントの有効な事前確率であると仮定します。

2. 幅広い用途:

   • は、酵素触媒作用、抗生物質耐性、化学療法耐性など、さまざまな環境におけるタンパク質のフィットネス状況を間接的に研究できます。

3. タンパク質複合体設計:

   • 単鎖構造のみでトレーニングされた ESM-IF1 は、タンパク質複合体を設計するために拡張できます。
   • 構造情報言語モデルが特徴を組み合わせてポリタンパク質に一般化することを暗黙的に学習できることを示します。

4. ヒト抗体進化:

   • この方法は、ヒト抗体の進化にとって特に価値があり、さまざまな病気の治療に使用できます。
   • 抗体は標的抗原に結合することで保護を提供します。

5. 大量のデータを置き換える:

   • 構造体は大量のデータを置き換えることができ、コンピューターは引き続き学習できます。
   • より多くの抗体に最適化の機会があります。

6. 指向性進化:

   • この方法は、複数のタンパク質の指向性進化活動を実験的に導くために使用されます。
   • 野生型タンパク質よりも優れた機能活性を備えたデザインを生成します。
   • ラベル付けされたフィットネスデータを分析したり、タスク固有のモデルを監視したりする必要はありません。

     

     図: 構造情報言語モデルを使用して抗体を進化させると、中和能力と回復力を向上させることができます。 (出典: 論文)

この方法を用いて、チームは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型(SARS-CoV-2)変異体の治療のための2つの治療用臨床抗体の候補を約30個スクリーニングした。同時に、研究者らは、BQ.1.1 および XBB.1.5 抗体エスケープ ウイルス変異体に対する中和の 25 倍増加と親和性の 37 倍の増加をそれぞれ達成しました。

結論として、このツールは、新しい病気や進行中の病気に迅速に対応するのに役立ちます。また、より効果的な医薬品の製造に対する障壁も低くなります。より強力な薬剤は、より少ない用量で済むことを意味し、より多くの患者が所定の用量から恩恵を受けることができることを意味します。

論文リンク: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk8946

関連レポート: https://phys.org/news/2024-07-ai-approach-optimizes-抗体医薬品.html

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