Meta permet à un modèle de langage de 15 milliards de paramètres d'apprendre à concevoir de « nouvelles » protéines à partir de zéro ! LeCun : des résultats étonnants

L'IA a encore une fois réalisé de nouveaux progrès dans le domaine de la biomédecine. Oui, cette fois, il s’agit de protéines.

La différence est que dans le passé, l'IA découvrait des structures protéiques, mais cette fois, elle a commencé à concevoir et à générer elle-même des structures protéiques. S'il était un « procureur » dans le passé, il n'est pas impossible de dire qu'il est désormais devenu un « créateur ».

L’équipe de recherche sur les protéines de FAIR, qui fait partie de l’institut de recherche en IA de Meta, participe à cette étude. En tant que scientifique en chef de l'IA ayant travaillé pendant de nombreuses années chez Facebook, Yann LeCun a également immédiatement transmis les résultats de sa propre équipe et en a fait l'éloge.

Ces deux articles sur BioRxiv sont les résultats « étonnants » de Meta dans la conception/génération de protéines. Le système utilise un algorithme d'hybridation simulé pour trouver une séquence d'acides aminés qui se plie d'une manière qui se conforme à une forme souhaitée ou satisfait des contraintes telles que la symétrie.

ESM2, un modèle pour la prédiction de la structure hiérarchique atomique

Vous l'avez bien deviné, la base de cette recherche et de ces deux articles est le grand modèle linguistique pour la prédiction et la découverte des protéines proposé par Meta il n'y a pas si longtemps :ESM2 .

Il s'agit d'un grand modèle avec 15 milliards de paramètres. À mesure que le modèle évolue de 8 à 15 millions de paramètres, les informations émergeant de la représentation interne permettent des prédictions de structure tridimensionnelle à une résolution atomique.

En utilisant de grands modèles de langage pour apprendre des modèles évolutifs, des prédictions de structure précises peuvent être générées de bout en bout directement à partir de séquences de protéines, prédisant plus rapidement que les méthodes de pointe actuelles tout en maintenant la précision 60 fois.

En fait, grâce à cette nouvelle capacité de prédiction de structure, Meta a prédit plus de 600 millions de protéines métagénomiques sur la carte en seulement deux semaines à l'aide d'un cluster d'environ 2 000 séquences GPU.

Alex Rives de Meta AI, l'auteur correspondant des deux articles, a déclaré que le modèle de langage ESM2 démontre une polyvalence non seulement au-delà de la portée des protéines naturelles, mais peut également générer de manière programmable une structure de protéines complexe et modulaire.

Protein Design "Langage de programmation spécialisé"

Si un travailleur veut bien faire son travail, il doit d'abord affûter ses outils.

Afin de rendre la conception et la génération de protéines plus efficaces, les chercheurs ont également développé un langage de programmation de haut niveau spécifiquement pour la conception de protéines basé sur des résultats antérieurs (principalement ESM2).

Adresse papier : https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.21.521526v1

L'un des principaux leaders de cette recherche, le papier « Une programmation de haut niveau langage" Alex Rives, l'auteur correspondant de "For Generative Protein Design", a déclaré sur les réseaux sociaux que ce résultat permet de programmer la génération de grandes protéines et de complexes avec des structures complexes et modulaires.

Brian Hie, l'un des auteurs de l'article et chercheur à l'Université de Stanford, a également expliqué les principales idées de recherche et les résultats de cet article sur Twitter.

Dans l'ensemble, cet article décrit comment l'apprentissage automatique génératif permet la conception modulaire de protéines complexes contrôlées par des langages de programmation de haut niveau pour la conception de protéines.

Il a déclaré que l'idée principale de l'article n'est pas d'utiliser des blocs de construction séquentiels ou structurels, mais de placer la modularité à un niveau d'abstraction plus élevé et de laisser l'optimisation de la boîte noire générer des conceptions spécifiques. La structure au niveau atomique est prédite à chaque étape de l’optimisation.

Par rapport aux méthodes de conception de protéines précédentes, cette nouvelle idée crée une méthode qui permet aux concepteurs de spécifier des contraintes arbitraires et non différenciables, allant de la spécification de coordonnées au niveau atomique à des plans de conception abstraits pour les protéines, tels que conception symétrique.

Il est important pour la programmabilité que les contraintes soient modulaires. Par exemple, la figure ci-dessous montre la situation où la même contrainte est appliquée hiérarchiquement à deux niveaux de programmation de symétrie.

Ces contraintes sont également faciles à recombiner. Par exemple, les contraintes sur les coordonnées atomiques peuvent être combinées avec des contraintes sur la symétrie. Différentes formes de symétrie à deux niveaux peuvent également être combinées pour programmer une structure composite asymétrique.

Brian Hie estime que cette réalisation est une étape vers une conception de protéines plus contrôlable, régulière et expressive. Il a également remercié Meta AI et d'autres collaborateurs pour leurs efforts conjoints.

Faites de la conception de protéines « comme la construction d'un bâtiment »

Dans l'article, les chercheurs pensent que la conception de protéines bénéficiera de la régularité, de la simplicité et de la programmabilité fournies par un ensemble de concepts abstraits de base comme ceux utilisés. dans la construction, les machines, les circuits et le génie logiciel.

Mais contrairement à ces créations artificielles, les protéines ne peuvent pas être décomposées en parties facilement réorganisées car la structure locale de la séquence est intriquée avec son environnement global. La conception classique des protéines ab initio tente d’identifier un ensemble d’éléments structurels de base, puis de les assembler en structures d’ordre supérieur.

De même, l'ingénierie protéique traditionnelle recombine souvent des fragments ou des domaines de séquences protéiques natives en chimères hybrides. Cependant, les approches existantes ne sont pas encore capables d’atteindre la complexité combinatoire élevée requise pour une véritable programmabilité.

Cet article démontre que les modèles génératifs modernes atteignent les objectifs classiques de modularité et de programmabilité à de nouveaux niveaux de complexité combinatoire. Plaçant la modularité et la programmabilité à un niveau d'abstraction plus élevé, les modèles génératifs comblent le fossé entre l'intuition humaine et la génération de séquences et de structures spécifiques.

Dans ce cas, le concepteur de protéines n'a qu'à réassembler les instructions de haut niveau, et la tâche d'obtenir une protéine qui satisfait à ces instructions est placée sur le modèle génératif.

Les chercheurs proposent un langage de programmation pour la conception générative de protéines qui permet aux concepteurs de spécifier des procédures intuitives, modulaires et hiérarchiques. Les programmes de haut niveau peuvent être transformés en séquences et structures de bas niveau grâce à des modèles génératifs. Cette approche exploite les progrès des modèles de langage protéique, qui peuvent apprendre des informations structurelles et des principes de conception pour les protéines.

La mise en œuvre spécifique dans cette étude est basée sur un modèle de production basé sur l'énergie, comme le montre la figure ci-dessus.

Tout d'abord, un concepteur de protéines spécifie un programme de haut niveau constitué d'un ensemble de contraintes organisées hiérarchiquement (Figure A).

Ce programme se compile ensuite en une fonction énergétique qui évalue la compatibilité avec les contraintes, qui peuvent être arbitraires et indiscernables (Figure B).

Appliquez des contraintes structurelles en incorporant des prédictions de structure au niveau atomique (activées par des modèles de langage) dans des fonctions énergétiques. Cette approche est capable de générer une large gamme de conceptions complexes (Figure C).

Générer des séquences de protéines à partir de zéro

Dans l'article "Les modèles de langage se généralisent au-delà des protéines naturelles", Tom Sercu, l'auteur de l'équipe MetaAI, a déclaré que ce travail accomplissait principalement deux tâches.

Adresse papier : https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.21.521521v1

Le premier élément consiste à concevoir une séquence pour une structure de chaîne principale donnée. En utilisant un modèle de langage, une conception réussie pour tous les objectifs peut être obtenue, avec un taux de réussite de 19/20, tandis qu'une conception séquentielle sans la participation d'un modèle de langage a un taux de réussite de seulement 1/20.

La deuxième tâche est la génération sans contrainte. L’équipe de recherche propose une nouvelle méthode d’échantillonnage de couples (séquence, structure) à partir d’un paysage énergétique défini par un modèle de langage.

L'échantillonnage à travers différentes topologies augmente encore une fois le taux de réussite de l'expérience (jusqu'à 71/129 ou 55%).

Pour prouver que la structure protéique prédite transcende les limites des protéines naturelles, l'équipe de recherche a recherché les séquences protéiques générées par le modèle de langage dans une base de données de séquences couvrant toutes les protéines naturelles connues.

Les résultats montrent qu'il n'y a pas de relation de correspondance entre les deux et que les structures de prédiction générées par les séquences naturelles et les modèles de langage sont différentes.

Sercu a déclaré que la structure de la protéine peut être conçue en utilisant uniquement le modèle de langage protéique ESM2. L’équipe de recherche a testé expérimentalement 228 protéines, avec un taux de réussite de 67 % !

Sercu estime que les modèles de langage protéique formés uniquement sur des séquences peuvent apprendre des modèles profonds reliant la séquence et la structure et peuvent être utilisés pour concevoir des protéines à partir de zéro, au-delà de l'espace de conception naturellement exploré.

Explorer la grammaire profonde de la production de protéines

Dans l'article, les chercheurs de Meta ont déclaré que même si le modèle de langage n'est formé que sur des séquences, le modèle peut toujours concevoir la structure grammaticale profonde des protéines, dépassant ainsi les limites de protéines naturelles.

Si les carrés de la figure A représentent l'espace composé de toutes les séquences protéiques, alors la séquence protéique naturelle est la partie grise, qui en recouvre une petite partie. Afin de généraliser au-delà des séquences naturelles, les modèles de langage doivent accéder aux modèles de conception sous-jacents.

Ce que l'équipe de recherche doit faire, c'est deux choses : premièrement, concevoir le squelette protéique (de novo) à partir de zéro, et deuxièmement, générer la séquence protéique à partir de zéro en fonction du squelette.

L'équipe de recherche a utilisé un modèle de langage de masque pour entraîner ESM2, et le contenu de la formation comprenait des millions de protéines naturelles différentes au cours du processus d'évolution.

Une fois le modèle de langage formé, des informations sur la structure tertiaire de la protéine peuvent être identifiées dans l'état d'attention interne du modèle. Ensuite, les chercheurs ont converti l’attention de deux positions dans la séquence protéique en une distribution de distances entre les résidus par projection linéaire.

La capacité des modèles de langage à prédire les structures protéiques indique les séquences structurelles plus profondes qui sous-tendent les séquences protéiques naturelles, et la possibilité qu'il existe une grammaire profonde qui puisse être apprise par le modèle, ont déclaré les chercheurs. .

Les résultats montrent qu'au cours du processus d'évolution, un grand nombre de séquences protéiques contiennent des structures et des fonctions biologiques, révélant la structure de conception des protéines. Cette construction est entièrement reproductible par l’apprentissage automatique de modèles de séquences protéiques.

Les structures protéiques ont été prédites avec succès par des modèles de langage dans 6 expériences

L'existence d'une grammaire profonde entre les protéines explique deux ensembles de résultats apparemment contradictoires : la compréhension des protéines natives dépend des données d'entraînement à son tour, le modèle linguistique peut prédire et explorer au-delà des familles de protéines naturelles connues.

Si la loi d'échelle des modèles de langage protéiques continue d'être efficace, on peut s'attendre à ce que les capacités de génération des modèles de langage d'IA continuent de s'améliorer.

L'équipe de recherche a déclaré qu'en raison de l'existence de la grammaire de base de la structure des protéines, le modèle de machine apprendra des structures protéiques plus rares, élargissant ainsi la capacité de prédiction et l'espace d'exploration du modèle.

Il y a un an, AlphaFold2, l'open source de DeepMind, était lancé dans les domaines de la nature et des sciences, bouleversant les cercles universitaires de la biologie et de l'IA.

Un an plus tard, des modèles de prédiction par intelligence artificielle ont vu le jour, comblant fréquemment des lacunes dans le domaine de la structure des protéines.

Si les humains donnent vie à l'intelligence artificielle, l'intelligence artificielle est-elle la dernière pièce du puzzle permettant aux humains de compléter le mystère de la vie ?

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