En concevant des anticorps à partir de zéro, les équipes de Tencent et de l'Université de Pékin ont pré-entraîné de grands modèles de langage et les ont publiés dans la sous-journal Nature

Éditeur | KX

La technologie IA a fait de grands progrès dans l'aide à la conception d'anticorps. Cependant, la conception d’anticorps repose encore largement sur l’isolement des anticorps spécifiques de l’antigène à partir du sérum, ce qui constitue un processus long et gourmand en ressources.

Afin de résoudre ce problème, l'équipe de recherche du Tencent AI Lab, de la Peking University Shenzhen Graduate School et du Xijing Digestive Disease Hospital a proposé un grand modèle linguistique pré-entraîné de génération d'anticorps (PALM-H3) pour la génération de novo d'anticorps avec le spécificité de liaison à l'antigène requise L'anticorps artificiel unique CDRH3 réduit la dépendance aux anticorps naturels.

De plus, un modèle de prédiction de liaison antigène-anticorps de haute précision, A2binder, a été conçu pour faire correspondre la séquence de l'épitope de l'antigène avec la séquence de l'anticorps afin de prédire la spécificité et l'affinité de liaison.

En résumé, cette étude établit un cadre d’intelligence artificielle pour la génération et l’évaluation d’anticorps, qui a le potentiel d’accélérer considérablement le développement de médicaments à base d’anticorps.

Une recherche connexe intitulée « Génération de novo de l'anticorps CDRH3 du SRAS-CoV-2 avec un grand modèle de langage génératif pré-entraîné » a été publiée dans « Nature Communications » le 10 août.

Lien papier : https://www.nature.com/articles/s41467-024-50903-y

Les médicaments anticorps, également connus sous le nom d'anticorps monoclonaux, jouent un rôle essentiel dans l'effet de la thérapie biologique. En imitant les actions du système immunitaire, ces médicaments peuvent cibler de manière sélective des agents pathogènes tels que les virus et les cellules cancéreuses. Les médicaments à base d'anticorps constituent une approche plus spécifique et plus efficace que les traitements traditionnels. Les médicaments à base d’anticorps ont donné des résultats positifs dans le traitement de diverses maladies.

Le développement de médicaments à base d'anticorps est un processus complexe qui consiste à isoler l'anticorps de sources animales, à l'humaniser et à optimiser son affinité. Mais le développement de médicaments à base d’anticorps repose encore largement sur les anticorps naturels.

Les données de séquence d'une protéine peuvent être considérées comme un langage, c'est pourquoi des modèles pré-entraînés à grande échelle dans le domaine du traitement du langage naturel (NLP) ont été utilisés pour apprendre les modèles de représentation des protéines. Une variété de modèles de langage protéique ont été développés. Cependant, générer des anticorps ayant une affinité élevée pour des épitopes spécifiques reste une tâche difficile en raison de la grande diversité des anticorps et de la rareté des données disponibles sur l’appariement antigène-anticorps.

Afin de relever les défis ci-dessus, l'équipe du Tencent AI Lab a proposé le modèle linguistique à grande échelle PALM-H3, pré-entraîné, pour la génération d'anticorps, afin d'optimiser et de générer la région 3 déterminant la complémentarité des chaînes lourdes (CDRH3), qui joue un rôle important. dans la spécificité et la diversité des anticorps joue un rôle essentiel.

Pour évaluer l'affinité des anticorps produits par PALM-H3 pour l'antigène, les chercheurs ont utilisé une combinaison de méthodes d'amarrage antigène-anticorps et basées sur l'IA.

Les chercheurs ont également développé A2binder pour évaluer l’affinité anticorps-antigène. A2binder permet des prédictions d’affinité précises et généralisables, même pour des antigènes inconnus.

Le cadre de PALM-H3 et A2Binder

Le flux de travail et le cadre de modèle de PALM-H3 et A2binder sont présentés dans la figure ci-dessous.

Illustration : Présentation du flux de travail PALM-H3 et A2binder. (Source : article)

PALM-H3 est conçu pour générer de novo des séquences CDRH3 dans les anticorps. La région CDRH3 joue le rôle le plus important dans la détermination de la spécificité de liaison des anticorps pour des séquences antigéniques spécifiques. PALM-H3 est un modèle de type transformateur qui utilise un modèle d'antigène basé sur ESM2 comme codeur et un anticorps Roformer comme décodeur. L’étude a également construit A2binder pour prédire l’affinité de liaison des anticorps générés artificiellement.

La construction de PALM-H3 et d'A2binder comprenait trois étapes : Tout d'abord, les chercheurs ont pré-entraîné deux modèles Roformer sur des séquences de chaînes lourdes et de chaînes légères d'anticorps non appariées, respectivement. Ensuite, A2binder a été construit sur la base d’ESM2 pré-entraîné, de Roformer à chaîne lourde d’anticorps et de Roformer à chaîne légère d’anticorps, et formé à l’aide de données d’affinité appariées. Enfin, PALM-H3 a été construit à l’aide d’ESM2 pré-entraîné et de Roformer de chaîne lourde d’anticorps et formé sur des données antigène-CDRH3 appariées pour générer CDRH3 de novo.

A2binder peut prédire avec précision la probabilité de liaison antigène-anticorps et l'affinité

Les performances d'A2binder ont été évaluées en comparant sa capacité à prédire l'affinité avec plusieurs méthodes de base.

A2binder fonctionne bien sur l'ensemble de données d'affinité, en partie grâce au pré-entraînement sur les séquences d'anticorps, qui permet à A2binder d'apprendre les modèles uniques présents dans ces séquences.

Abbildung: Vergleich der potenziellen Fähigkeiten vorab trainierter und untrainierter Modelle und Leistungsvergleich von A2Binder- und Basismethoden bei der Vorhersage der Antikörper-Antigen-Bindungsspezifität. (Quelle: Papier)

Die Ergebnisse zeigen, dass A2binder bei allen Antigen-Antikörper-Affinitätsvorhersagedatensätzen eine bessere Leistung erbringt als das Basismodell ESM-F (letzteres hat das gleiche Framework, aber das vorab trainierte Modell wird durch ESM2 ersetzt). zeigt, dass ein Vortraining mit Antikörpersequenzen für verwandte nachgelagerte Aufgaben von Vorteil sein kann.

Um die Leistung des Modells bei der Vorhersage von Affinitätswerten zu bewerten, verwendeten die Forscher auch zwei Datensätze, 14H und 14L, die Affinitätswertbezeichnungen enthalten.

A2binder übertrifft alle Basismodelle sowohl hinsichtlich der Pearson-Korrelations- als auch der Spearman-Korrelationsmetriken. A2binder erreicht eine Pearson-Korrelation von 0,642 für den 14H-Datensatz (eine Verbesserung von 3 %) und 0,683 für den 14L-Datensatz (eine Verbesserung von 1 %).

Allerdings sank die Leistung von A2binder und anderen Basismodellen bei den 14H- und 14L-Datensätzen im Vergleich zu anderen Datensätzen leicht. Diese Beobachtung steht im Einklang mit früheren Studien.

PALM-H3 zeichnet sich durch die Erzeugung von Antikörpern mit hoher Bindungswahrscheinlichkeit aus.

Forscher untersuchten die Unterschiede zwischen den von PALM-H3 produzierten Antikörpern und natürlichen Antikörpern. Es wurde festgestellt, dass sich ihre Sequenzen erheblich unterscheiden, die Bindungswahrscheinlichkeiten der produzierten Antikörper wurden jedoch durch diese Unterschiede nicht wesentlich beeinflusst. Gleichzeitig führen ihre strukturellen Unterschiede zu einer Verringerung der Bindungsaffinität. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Studien zur Netzwerkanalyse von Antikörperbibliotheken und zur Erzeugung funktioneller Proteinsequenzen.

Abbildung: Leistungsvergleich mit Basismethoden und Ähnlichkeitsanalyse von künstlichen und natürlichen Antikörpern. (Quelle: Paper)

Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass PALM-H3 im Gegensatz zu natürlichen Antikörpern in der Lage ist, vielfältige Antikörpersequenzen mit hohen Bindungsaffinitäten zu erzeugen.

Darüber hinaus überprüften Forscher die Leistung von PALM-H3 durch ClusPro und SnugDock. PALM-H3 ist in der Lage, Antikörper gegen die CDRH3-Sequenz des SARS-CoV-2 HR2-Region-stabilisierenden Peptids zu erzeugen. Es wurde eine neuartige CDRH3-Sequenz generiert und bestätigt, dass die generierte Sequenz GRREAAWALA im Vergleich zur nativen CDHR3-Sequenz GKAAGTFDS ein verbessertes Targeting antigenstabilisierender Peptide aufweist.

Abbildung: Vergleich der von A2binder vorhergesagten Grenzflächenenergie zwischen ausgewählten hochaffinen künstlichen Antikörpern und natürlichen Antikörpern gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein zwischen verschiedenen Varianten und Methoden zur rechnerischen Strukturgenerierung. (Quelle: Papier)

Darüber hinaus ist PALM-H3 in der Lage, Antikörper mit höherer Affinität gegen die neu auftretende SARS-CoV-2-Variante XBB CDRH3-Sequenz zu erzeugen. Die resultierende Sequenz AKDSRTSPLRLDYS hat eine stärkere Affinität zu XBB als ihre Quelle ASEVLDNLRDGYNF.

Darüber hinaus überwindet PALM-H3 nicht nur die lokalen optimalen Fallstricke, mit denen traditionelle sequentielle Mutationsstrategien konfrontiert sind, sondern erzeugt im Vergleich zum E-EVO-Ansatz auch Antikörper mit höherer Antigenbindungsaffinität. Dies unterstreicht die Vorteile von PALM-H3 beim Antikörperdesign, das eine effizientere Erkundung des Sequenzraums und die Erzeugung hochaffiner Binder ermöglicht, die auf spezifische Epitope abzielen.

In-vitro-Experimente

Darüber hinaus führten die Forscher auch In-vitro-Experimente durch, darunter Western Blot, Oberflächenplasmonresonanzanalyse und Pseudovirus-Neutralisationstests, die einen wichtigen Nachweis für die Wirksamkeit der von PALM-H3 entwickelten Antikörper lieferten.

Abbildung: In-vitro-Test der Bindungsaffinität und Neutralisierung künstlicher und natürlicher Antikörper. (Quelle: Papier)

Zwei von PALM-H3 erzeugte Antikörper gegen die Spike-Proteine ​​der SARS-CoV-2-Wildtyp-, Alpha-, Delta- und XBB-Varianten erzielten in diesen Experimenten höhere Bindungsaffinitäten und eine neutralisierende Wirkung als native Antikörper. Die robusten empirischen Ergebnisse dieser Nasslaborexperimente ergänzen rechnerische Vorhersagen und Analysen und bestätigen die Fähigkeit von PALM-H3 und A2binder, wirksame Antikörper mit hoher Spezifität und Affinität für bekannte und neue Antigene zu erzeugen und auszuwählen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das vorgeschlagene PALM-H3 die Fähigkeit eines groß angelegten Antikörper-Vortrainings und die Wirksamkeit der globalen Merkmalsfusion integriert, was zu einer hervorragenden Affinitätsvorhersageleistung und der Fähigkeit zur Entwicklung hochaffiner Antikörper führt. Darüber hinaus machen die direkte Sequenzgenerierung und die interpretierbare Gewichtsvisualisierung es zu einem effizienten und interpretierbaren Werkzeug für die Entwicklung hochaffiner Antikörper.

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