Comment faire en sorte que les cellules fassent des calculs ? Quatre universités nationales ont proposé une nouvelle méthode de conception de composants informatiques biologiques et ont été répertoriées dans Cell

Éditeur | Radis Skin

Auteur | Paper Team

Une cellule est comme un ordinateur, recevant, analysant et traitant chaque seconde différentes informations de l'environnement : les informations externes sont transmises par des signaux hautement parallèles dans la cellule. traite la voie de guidage, puis lit les informations (expression génique) ou écrit des instructions (modification et édition de l'ADN) à partir du « dispositif de stockage » (c'est-à-dire l'ADN) d'une manière prédéfinie pour se guider ou guider les cellules environnantes pour répondre aux informations environnementales. .

Pendant longtemps, comment utiliser efficacement la puissance de calcul des organismes eux-mêmes, transformer les organismes afin qu'ils puissent effectuer des tâches informatiques confiées par les humains et ainsi développer de nouveaux concepts d'ordinateurs basés sur des systèmes biologiques sont autant d'aspects de l'informatique et de la biologie. Questions brûlantes dans l’intégration croisée des domaines techniques.

Récemment, des chercheurs de l'Université nationale de technologie de la défense, de l'Université de West Lake, de l'Université du Zhejiang et du laboratoire Zhijiang ont proposé conjointement une méthode de conception appelée TriLoS, qui permet de concevoir efficacement des circuits logiques combinatoires dans les cellules grâce à des réseaux et à la construction de régulation de l'expression génique multicouche. , permettant de développer des composants informatiques biologiques qui effectuent des opérations de logique combinatoire de manière modulaire.

La recherche, intitulée « Réseaux de gènes informatiques multicouches par logique à trois états conçue », a été publiée en ligne dans le magazine « Cell » le 31 juillet 2024.

Lien papier :https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5

Apprendre de la cellule elle-même pour concevoir l'unité logique de la cellule

À l'intérieur de la cellule L'expression d'un seul gène peut être comprise comme étant dans l'un des deux états suivants : actif (c'est-à-dire exprimé) ou inactif (c'est-à-dire non exprimé), ce qui nous permet d'abstraire "on/off" ou "0". /1" de l'expression des gènes. le concept de.

De ce point de vue, une cellule peut être comprise comme un circuit numérique composé de logique combinatoire et de logique séquentielle. La base pour concevoir et transformer ce circuit est naturellement de créer des « transistors » et des « portes logiques » adaptées aux cellules ».

Depuis le début de ce siècle, les biologistes synthétiques tentent de développer des composants biologiques dotés de fonctions informatiques logiques en concevant des circuits génétiques artificiels qui contrôlent l'expression des gènes.

Cependant, en raison du manque de conseils théoriques sur le système, de la complexité de la régulation des gènes cellulaires elle-même et de l'insuffisance des méthodes de régulation des gènes disponibles, la conception des composants existants repose encore en grande partie sur l'expérience et les essais et erreurs du concepteur, ce qui restreint sérieusement cette technologie. .développement du domaine.

En analysant la structure hiérarchique de la régulation de l'expression des gènes intracellulaires, cette étude a révélé que l'expression des gènes intracellulaires est régulée à différents niveaux tels que la transcription et la traduction. L'unité de base de ce processus de régulation peut être résumée dans une structure similaire à trois états. porte dans un circuit électronique.

Par exemple, dans le processus de transcription et de traduction de l'ADN en protéine finale, la régulation transcriptionnelle (B) peut être considérée comme la voie de contrôle en amont de la régulation traductionnelle (A). L'activation ou la désactivation de la régulation transcriptionnelle amènera le système de régulation traductionnelle à produire finalement trois états : 0 (désactivé), 1 (activé) ou Z (état de haute résistance, c'est-à-dire que les éléments régulateurs liés au système de traduction ne subissent pas de transcription. ).

Les chercheurs ont réalisé qu'une telle structure de porte à trois états peut être utilisée comme unité logique de base pour construire un réseau de régulation de l'expression génique multicouche grâce à l'assemblage d'unités de porte multicouches à trois états, différents niveaux de régulation tels que. l’édition, la transcription et la traduction de l’ADN intracellulaire peuvent être réalisées. Tirez pleinement parti du processus pour créer des dispositifs logiques combinatoires plus complexes et plus robustes (Figure 1).

Figure 1 : Illustration de la méthode de conception TriLos.

Sous la direction de cette idée, les chercheurs ont commencé à essayer d'utiliser les processus de transcription et de traduction pour réaliser des circuits génétiques à « porte à trois états » dans les cellules de mammifères.

En utilisant le commutateur de régulation transcriptionnelle régulé par l'acide vanillique (VA, entrée B) comme commutateur génique « en amont » pour contrôler le commutateur de traduction protéique régulé par le Grazoprevir (Gra, entrée A), les chercheurs ont réussi à construire BUFIF1, NOTIF1, BUFIF0. et NOTIF0 Quatre unités logiques de base et ont démontré de bonnes performances dans les cellules (Figure 2).

Figure 2 : Unité logique standard de TriLoS.

Par rapport à la méthode traditionnelle de conception de circuits génétiques logiques, la méthode de conception d'unités logiques basée sur la « porte à trois états » montre une modularité plus forte et une meilleure évolutivité, par exemple pour les problèmes qui ont toujours troublé la biologie synthétique en utilisant le OU exclusif du scientifique. logique (XOR), les chercheurs peuvent la mettre en œuvre efficacement en combinant simplement NOTIF1 et BUFIF0 (Figure 3).

Cette idée nommée TriLoS améliore considérablement « l'espace modifiable » des cellules de mammifères, jetant ainsi une base solide pour une conception plus efficace des composants informatiques biologiques et repoussant les limites de l'informatique cellulaire.

Figure 3 : Construction d'un circuit logique combinatoire simple basé sur TriLoS.

Concevoir et assembler des composants de bioinformatique basés sur des unités logiques standard

Basée sur la construction d'unités logiques standard, cette recherche clarifie davantage les principes d'ingénierie de l'utilisation d'unités logiques standard pour construire des dispositifs logiques combinatoires complexes.

Différent de l'isolation stricte entre les différents circuits électroniques dans la conception des circuits électroniques, il existe diverses interactions complexes et divers problèmes d'isolation dans le processus de régulation au sein de la cellule. Il est nécessaire de clarifier la relation correcte entre les unités logiques. particularité de la conception de composants informatiques biologiques.

En réponse à ce problème, cette étude a mené une discussion détaillée sur les contraintes d'orthogonalité dans le processus de conception de réseaux informatiques génétiques multicouches sous les deux angles de l'augmentation du nombre de signaux de sortie et de l'augmentation du nombre de signaux d'entrée.

En termes d'augmentation du nombre de signaux de sortie, les chercheurs ont analysé et proposé que les réseaux de régulation génique multicouches qui contrôlent différents signaux de sortie doivent sélectionner des éléments de régulation de niveau inférieur mutuellement orthogonaux/isolés, tandis que les processus de régulation de niveau supérieur peuvent partager des éléments de régulation. .

Pour satisfaire cette contrainte, les chercheurs ont conçu un autre ensemble de commutateurs régulateurs de Grazoprevir complètement orthogonaux. Cette conception intègre les éléments génétiques dimères ou mutuellement exclusifs NS3a(H1)/GNCR1 (dimère) ou ANR/GNCR1 (mutuellement exclusifs) induits par le Grazoprevir dans le cadre de régulation du gène synthétique GEMS. La présence de Gra rendra les parties extramembranaires des récepteurs réceptrices de signaux mutuellement compatibles ou répulsives, contrôlant ainsi l'activation ou la désactivation du commutateur de gène exogène via la voie de signalisation intracellulaire JAK/STAT3.

Les données montrent que la combinaison de ce commutateur avec le commutateur de contrôle transcriptionnel régulé par l'acide vanillique peut également construire une unité logique de base qui fonctionne de manière stable dans les cellules, et qu'un demi-additionneur et un demi-soustracteur avec deux sorties peuvent être conçus et construits via TriLoS. dispositif logique (Figure 4).

Figure 4 : Implémentation d'un demi-additionneur et d'un demi-soustracteur dans des cellules basées sur TriLoS.

En ce qui concerne l'augmentation du nombre de signaux d'entrée, les chercheurs ont porté leur attention sur la régulation de l'expression génique en amont de la régulation transcriptionnelle et ont proposé des méthodes pour utiliser les signaux d'entrée orthogonaux aux signaux en aval pour réguler l'édition des gènes et l'accessibilité de la chromatine. signaux.

Pour démontrer la faisabilité de cette idée, les chercheurs ont utilisé la recombinase Cre, qui contrôle le processus de recombinaison des gènes, comme troisième entrée pour construire un réseau de régulation des gènes avec une structure de régulation à trois couches : régulation de la séquence génique, régulation de la transcription et régulation de la traduction. , ce qui est pratique Un additionneur complet et un soustracteur complet avec 3 entrées et 2 sorties sont implémentés au sol (Figure 5).

Ce résultat franchit avec succès le « plafond » de la conception de circuits génétiques logiques dans la construction d'un additionneur complet unicellulaire et d'un soustracteur complet, démontrant ainsi l'efficience et l'efficacité de TriLoS dans le processus de construction de réseaux informatiques logiques complexes.

Figure 5 : Implémentation d'un additionneur complet et d'un soustracteur complet dans des cellules basées sur TriLoS.

Explorez les possibilités infinies de la bioinformatique

Depuis que le concept de bioinformatique a été proposé, les scientifiques se sont engagés à trouver des scénarios d'application qui démontrent les avantages des systèmes de bioinformatique. « À quoi sert la bioinformatique ? .

Dans cette étude, les chercheurs ont donné leur propre réponse à cette question, qui consiste à utiliser l'informatique cellulaire pour développer des « cellules intelligentes » qui intègrent le diagnostic et le traitement dans des scénarios tels que le traitement précis d'une maladie, afin qu'elles puissent déterminer de manière indépendante la cause du problème. maladie. Le type de maladie peut être utilisé pour guider la production de protéines thérapeutiques appropriées et réaliser plus précisément un traitement par étapes, hiérarchique et personnalisé de la maladie.

Cette étude montre un scénario d’application potentielle de la bioinformatique en utilisant le diabète comme exemple. Par souci de simplicité, les chercheurs ont artificiellement divisé le diabète en trois états/types : l’obésité, le diabète de type 2 et le diabète de type 1 en fonction de leur gravité et de leur pathogenèse, et ont formulé deux médicaments thérapeutiques basés sur les caractéristiques de chaque type : le cancer du pancréas. Options de traitement au peptide 1 de type glucagon (GLP-1) ou à l’insuline (INS).

Avec l'aide de TriLoS, les chercheurs ont développé des « cellules intelligentes » qui peuvent donner différentes combinaisons de médicaments thérapeutiques pour différents apports. Ils peuvent ajuster la production de médicaments thérapeutiques en fonction de l'état de la maladie sans remplacer les cellules implantées, et peuvent y parvenir. chez les cellules et les souris. Traitement adaptatif de précision des maladies (Figure 6).

圖 6：利用具有計算能力的智慧細胞在動物模型中進行糖尿病治療。

研究首次提出了以基因電路「三態閘門」為基礎邏輯單元的多層細胞計算網路設計策略（TriLoS），為更複雜的細胞計算器元件設計提供了基礎理論，一定程度上解決了現有研究中只能透過經驗來盲目設計和反覆試誤的設計模式，也為開發自動化設計工具打下了堅實基礎。

本研究由國防科技大學與西湖大學、浙江大學、之江實驗室合作完成，其中浙江大學邵佳偉研究員，國防科技大學邱鑫源助理研究員，西湖大學博士研究生/前之江實驗室工程專員張力航為論文的共同第一作者；浙江大學邵佳偉研究員、國防科技大學朱凌雲教授、之江實驗室王慧研究專家和西湖大學解明岐研究員為共同通訊作者。

註：封面由 Midjourney 產生。

Ce qui précède est le contenu détaillé de. pour plus d'informations, suivez d'autres articles connexes sur le site Web de PHP en chinois!