Comment le ML fait-il progresser le développement de la biologie structurale ? Des scientifiques de Harvard utilisent l'IA pour étudier le développement humain à la plus petite échelle

Éditeur | Feuille de chou
Pour le biologiste structural Lucas Farnung, il n'y a pas de question plus fascinante que la façon dont un seul œuf fécondé se transforme en un humain pleinement fonctionnel. Il s’efforce d’étudier ce processus aux plus petites échelles : des milliards d’atomes doivent travailler en synchronisation pour réaliser ce processus.
«Je ne vois pas de grande différence entre résoudre un puzzle de 5 000 pièces et ce que nous faisons en laboratoire», a déclaré Farnung, professeur adjoint de biologie cellulaire à l'Institut Blavatnik de la Harvard Medical School. à quoi ressemble ce processus, et nous pouvons alors nous faire une idée de son fonctionnement. Presque toutes les cellules du corps humain contiennent le même matériel génétique, mais qu'arrive-t-il à ces cellules au cours du développement ? Quel type de tissu (par exemple, devient foie ou peau). ) est largement déterminé par l’expression des gènes, qui détermine quels gènes sont activés et désactivés.
L'expression des gènes est régulée par le processus de transcription, et la transcription est au centre des recherches de Farnung. Lors de la transcription, les machines moléculaires lisent les instructions contenues dans le plan génétique stocké dans l'ADN et génèrent l'ARN moléculaire qui exécute les instructions. D’autres machines moléculaires lisent l’ARN et utilisent les informations pour fabriquer des protéines qui alimentent presque toutes les activités du corps.
Farnung étudie la structure et la fonction des machines moléculaires responsables de la transcription.
Dans une interview avec les médias, Farnung a discuté de son travail et de la manière dont l'apprentissage automatique accélère la recherche dans ce domaine.
Q : Quelle est la question centrale à laquelle votre recherche tente de répondre ?
Farnung : Je dis toujours que nous nous intéressons aux moindres problèmes logiques. Le génome humain est présent dans presque toutes les cellules, et si l’on étirait l’ADN qui constitue le génome, il mesurerait environ deux mètres de long, ou six pieds et demi. Mais la molécule de deux mètres de long doit être entassée dans le noyau cellulaire, qui ne mesure que quelques microns.
C’est l’équivalent de fourrer une ligne de pêche qui s’étend de Boston à New Haven, Connecticut (environ 150 miles) dans un ballon de football.
Pour y parvenir, nos cellules compactent l'ADN dans une structure appelée chromatine, mais les informations génomiques sur l'ADN ne sont plus accessibles aux machines moléculaires.
Cela crée un conflit car l'ADN doit être suffisamment compact pour tenir dans le noyau, mais les machines moléculaires doivent pouvoir accéder aux informations génomiques de l'ADN.
Nous sommes particulièrement intéressés à observer comment une machine moléculaire appelée ARN polymérase II acquiert des informations génomiques et transcrit l'ADN en ARN.
Q : Quelles techniques votre équipe utilise-t-elle pour visualiser les machines moléculaires ?
Farnung : Notre approche générale consiste à isoler la machinerie moléculaire de la cellule puis à l'observer à l'aide d'un type spécifique de microscope ou de faisceau de rayons X.
Pour ce faire, nous introduisons du matériel génétique codant pour une machine moléculaire humaine d'intérêt dans une cellule d'insecte ou de bactérie afin que la cellule fabrique la machine en grande quantité.
Nous utilisons ensuite des techniques de purification pour séparer la machinerie de la cellule afin de pouvoir l'étudier individuellement.
Cependant, cela est compliqué car nous ne nous intéressons généralement pas uniquement aux machines moléculaires individuelles, que nous appelons également protéines.
Il existe des milliers d’interactions protéiques qui régulent la transcription, nous devons donc répéter ce processus des milliers de fois pour comprendre ces interactions protéine-protéine.
Q : L’intelligence artificielle commence à pénétrer tous les aspects de la biologie fondamentale. Cela a-t-il changé votre façon d’aborder la recherche en biologie structurale ?
Farnung : Au cours des trente ou quarante dernières années, la recherche dans mon domaine a été un processus fastidieux. La carrière de chercheur scientifique d'un doctorant peut se concentrer uniquement sur l'étude d'une ou deux protéines, mais comprendre les interactions des protéines dans les cellules nécessite une charge de travail que des milliers d'étudiants pourraient ne pas être en mesure d'accomplir.
Au cours des deux ou trois dernières années, cependant, nous nous sommes de plus en plus tournés vers les méthodes informatiques pour prédire les interactions entre protéines. Google DeepMind a publié AlphaFold, un modèle d'apprentissage automatique capable de prédire le repliement des protéines, ce qui constitue une avancée majeure. Il est important de noter que la manière dont les protéines se replient détermine leur fonction et leurs interactions.
Nous utilisons désormais l’intelligence artificielle pour prédire des dizaines de milliers d’interactions protéine-protéine, dont beaucoup n’ont jamais été décrites expérimentalement auparavant. En fait, toutes ces interactions ne se produisent pas à l’intérieur de la cellule, mais nous pouvons les vérifier grâce à des expériences en laboratoire.
C'est très excitant car cela accélère vraiment notre recherche scientifique. Quand je repense à mon doctorat, les trois premières années ont été en grande partie un échec : je n’ai découvert aucune interaction protéine-protéine.
Maintenant, armé de ces prédictions informatiques, un doctorant ou un postdoctorant de mon laboratoire peut être sûr que les expériences du laboratoire validant les interactions protéine-protéine seront couronnées de succès. J'appelle cela une version améliorée de la biologie moléculaire - mais légitime - car nous pouvons désormais trouver beaucoup plus rapidement les véritables questions auxquelles nous souhaitons répondre.
Q : Au-delà de l'efficacité et de la rapidité, de quelle manière l'intelligence artificielle remodèle-t-elle votre domaine ?
Farnung : Un changement passionnant est que nous pouvons désormais tester n'importe quelle protéine du corps humain par rapport à n'importe quelle autre protéine de manière impartiale pour voir si elles sont susceptibles d'interagir. Les outils d’apprentissage automatique dans notre domaine provoquent des perturbations similaires à celles que les ordinateurs personnels ont provoquées dans la société.
Quand je suis devenu chercheur, les gens utilisaient la cristallographie aux rayons X pour révéler la structure de protéines individuelles. C'est une merveilleuse technologie à haute résolution, mais cela peut prendre de nombreuses années. Plus tard, au cours de mes années de doctorat et de postdoctorat, la cryomicroscopie électronique (cryo-EM en abrégé) a vu le jour. Cette technique nous permet d’observer des complexes protéiques plus grands et plus dynamiques à haute résolution.
La cryomicroscopie électronique a permis de grands progrès dans notre compréhension de la biologie et d’accélérer le développement de médicaments au cours de la dernière décennie.
Je me considère chanceux de faire partie de la révolution dite de la résolution provoquée par la cryomicroscopie électronique. Mais maintenant, j’ai l’impression que l’apprentissage automatique pour la prédiction des protéines apporte une deuxième révolution, ce qui pour moi est vraiment étonnant et me fait me demander à quel point nous verrons une accélération supplémentaire.
À mon avis, nous effectuons probablement des recherches 5 à 10 fois plus rapidement aujourd’hui qu’il y a 10 ans. Il sera intéressant de voir comment l’apprentissage automatique changera la manière dont nous menons la recherche biologique au cours des 10 prochaines années.
Bien sûr, nous devons gérer ces outils avec soin, mais j'ai hâte de trouver des réponses aux questions auxquelles je réfléchis depuis longtemps 10 fois plus rapidement.
Q : En plus du laboratoire, quelles sont les applications en aval de vos travaux ?
Farnung : Nous comprenons comment la biologie fonctionne dans le corps humain à un niveau fondamental, mais nous croyons toujours que la compréhension des mécanismes biologiques de base peut nous aider à développer des traitements efficaces pour diverses maladies. Par exemple, il a été démontré que la perturbation de la structure de la chromatine de l’ADN par des machines moléculaires est l’un des principaux facteurs responsables de nombreux cancers. Une fois que nous aurons compris la structure de ces machines moléculaires, nous pourrons comprendre les effets de la modification de quelques atomes pour reproduire les mutations qui causent le cancer, et nous pourrons alors commencer à concevoir des médicaments ciblant les protéines.
Nous venons de lancer un projet en collaboration avec HMS Therapeutics Programs qui étudie les remodeleurs de la chromatine, une protéine gravement mutée dans le cancer de la prostate. Nous avons récemment obtenu la structure de cette protéine et effectuons un criblage virtuel pour voir quels composés peuvent s'y lier.
Nous espérons pouvoir concevoir un composé qui inhibe cette protéine et potentiellement le développer en un médicament éprouvé qui pourrait ralentir la progression du cancer de la prostate. Nous étudions également les protéines associées à des troubles du développement neurologique comme l'autisme. L’apprentissage automatique peut nous aider ici, car les outils que nous utilisons pour prédire la structure des protéines et les interactions protéine-protéine peuvent également prédire comment les composés à petites molécules se lient aux protéines.
Q : En parlant de collaboration, quelle est l'importance du travail dans plusieurs domaines et disciplines de recherche pour votre recherche ?
Farnung : La collaboration est très importante pour mes recherches. Le domaine de la biologie est devenu extrêmement complexe, avec tellement de domaines d’études différents qu’il est impossible de tout savoir. En collaborant, nous pouvons rassembler des personnes possédant des expertises différentes pour étudier des questions biologiques importantes, telles que la manière dont les machines moléculaires accèdent au génome humain.
Nous collaborons avec d'autres chercheurs de la Harvard Medical School à de nombreux niveaux différents. Parfois, nous faisons appel à une expertise structurelle pour soutenir les travaux d’autres laboratoires. Parfois, nous avons résolu la structure d’une protéine, mais nous avons besoin de collaboration pour comprendre le rôle de cette protéine dans l’environnement cellulaire plus large. Nous collaborons également avec des laboratoires utilisant d'autres méthodes de biologie moléculaire. La collaboration est essentielle au progrès et à une meilleure compréhension de la biologie.
Contenu associé : https://hms.harvard.edu/news/how-machine-learning-propelling-structural-biology

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