Die Teams von Tencent und der Peking-Universität entwickelten Antikörper von Grund auf, trainierten vorab große Sprachmodelle und veröffentlichten sie im Nature-Unterjournal

Herausgeber |. KX

Die KI-Technologie hat große Fortschritte bei der Unterstützung des Antikörperdesigns gemacht. Allerdings ist das Antikörperdesign immer noch stark auf die Isolierung antigenspezifischer Antikörper aus Serum angewiesen, was ein ressourcenintensiver und zeitaufwändiger Prozess ist.

Um dieses Problem zu lösen, schlug das Forschungsteam des Tencent AI Lab, der Peking University Shenzhen Graduate School und des Xijing Digestive Disease Hospital ein vorab trainiertes großes Sprachmodell zur Antikörpererzeugung (PALM-H3) für de vor Novo Generation Künstliche Antikörper CDRH3 mit der erforderlichen Antigenbindungsspezifität, wodurch die Abhängigkeit von natürlichen Antikörpern verringert wird.

Darüber hinaus wurde ein hochpräzises Antigen-Antikörper-Bindungsvorhersagemodell A2binder entwickelt, um die Antigen-Epitopsequenz mit der Antikörpersequenz abzugleichen und so die Bindungsspezifität und -affinität vorherzusagen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie ein künstliches Intelligenz-Framework für die Antikörpergenerierung und -bewertung etabliert, das das Potenzial hat, die Entwicklung von Antikörpermedikamenten erheblich zu beschleunigen.

Verwandte Forschung mit dem Titel „De-novo-Generierung des SARS-CoV-2-Antikörpers CDRH3 mit einem vorab trainierten generativen großen Sprachmodell“ wurde am 10. August veröffentlicht 🎜#Nature Communications".

Papierlink:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50903-y

Antikörpermedikamente, auch monoklonale Antikörper genannt, spielen eine wichtige Rolle in der biologischen Therapie. Durch die Nachahmung der Wirkung des Immunsystems können diese Medikamente gezielt Krankheitserreger wie Viren und Krebszellen bekämpfen. Antikörpermedikamente sind ein spezifischerer und wirksamerer Ansatz als herkömmliche Behandlungen. Antikörpermedikamente haben bei der Behandlung verschiedener Krankheiten positive Ergebnisse gezeigt.

Die Entwicklung von Antikörpermedikamenten ist ein komplexer Prozess, bei dem der Antikörper aus tierischen Quellen isoliert, humanisiert und seine Affinität optimiert wird. Doch die Entwicklung von Antikörper-Medikamenten basiert immer noch stark auf natürlichen Antikörpern.

Die Sequenzdaten eines Proteins können als Sprache betrachtet werden, daher wurden groß angelegte vorab trainierte Modelle im Bereich der Verarbeitung natürlicher Sprache (NLP) verwendet, um Darstellungsmuster von Proteinen zu lernen. Es wurden verschiedene Proteinsprachmodelle entwickelt. Allerdings bleibt die Erzeugung von Antikörpern mit hoher Affinität für bestimmte Epitope aufgrund der großen Vielfalt an Antikörpern und der Knappheit verfügbarer Daten zur Antigen-Antikörper-Paarung eine anspruchsvolle Aufgabe.

Um die oben genannten Herausforderungen zu bewältigen, schlug das Tencent AI Lab-Team das vorab trainierte große Sprachmodell PALM-H3 zur Antikörpererzeugung vor, das zur Optimierung und Generierung der die Komplementarität der schweren Kette bestimmenden Region 3 verwendet wird ( CDRH3), wobei Spezifität und Diversität des Antikörpers eine entscheidende Rolle spielen.

Um die Affinität von PALM-H3-generierten Antikörpern für Antigene zu bewerten, verwendeten die Forscher eine Kombination aus Antigen-Antikörper-Docking und KI-basierten Methoden.

Die Forscher entwickelten außerdem A2binder zur Beurteilung der Antikörper-Antigen-Affinität. A2binder ermöglicht genaue und verallgemeinerbare Affinitätsvorhersagen, selbst für unbekannte Antigene.

Das Framework von PALM-H3 und A2Binder

Der Workflow und das Modell-Framework von PALM-H3 und A2Binder sind in der folgenden Abbildung dargestellt.

Abbildung: PALM-H3- und A2binder-Workflow-Übersicht. (Quelle: Paper)

PALM-H3 wurde entwickelt, um De-novo-CDRH3-Sequenzen in Antikörpern zu erzeugen. Die CDRH3-Region spielt die wichtigste Rolle bei der Bestimmung der Bindungsspezifität von Antikörpern für bestimmte Antigensequenzen. PALM-H3 ist ein transformatorähnliches Modell, das ein ESM2-basiertes Antigenmodell als Encoder und einen Antikörper-Roformer als Decoder verwendet. Die Studie entwickelte auch A2binder, um die Bindungsaffinität künstlich erzeugter Antikörper vorherzusagen.

Die Konstruktion von PALM-H3 und A2binder umfasst drei Schritte: Zunächst trainierten die Forscher zwei Roformer auf ungepaarten Antikörper-Schwerketten- bzw. Leichtkettensequenzen im Modell. Anschließend wurde A2binder auf der Grundlage von vorab trainiertem ESM2, Antikörper-Schwerkette-Roformer und Antikörper-Leichtkette-Roformer erstellt und mithilfe gepaarter Affinitätsdaten trainiert. Schließlich wurde PALM-H3 unter Verwendung von vortrainiertem ESM2 und Antikörper-Schwerkette-Roformer erstellt und auf gepaarten Antigen-CDRH3-Daten trainiert, um CDRH3 de novo zu erzeugen. A2binder kann die Wahrscheinlichkeit der Antigen-Antikörper-Bindung und die Affinität seiner Leistung genau vorhersagen.

A2binder schneidet beim Affinitätsdatensatz gut ab, teilweise aufgrund des Vortrainings auf Antikörpersequenzen, das es A2binder ermöglicht, die in diesen Sequenzen vorhandenen einzigartigen Muster zu lernen.

圖示：預訓練和未訓練模型的潛在能力比較以及 A2Binder 與基線方法在抗體-抗原結合特異性預測方面的性能比較。 （資料來源：論文）

結果表明，在所有抗原抗體親和力預測資料集上，A2binder 的表現均優於基線模型ESM-F（後者俱有相同的框架，但預訓練模型被ESM2 取代），這表明使用抗體序列進行預訓練可能對相關的下游任務有益。

為了評估模型在預測親和力值方面的表現，研究人員也利用了兩個包含親和力值標籤的資料集 14H 和 14L。

A2binder 在 Pearson 相關性和 Spearman 相關性指標上均優於所有基線模型。 A2binder 在 14H 資料集上實現了 0.642 的 Pearson 相關性（提高了 3%），在 14L 資料集上實現了 0.683（提高了 1%）。

然而，與其他資料集相比，A2binder 和其他基準模型在 14H 和 14L 資料集上的表現略有下降。這項觀察結果與先前的研究一致。

PALM-H3 在生成高結合機率抗體方面表現優異

研究人員探討了 PALM-H3 產生的抗體與天然抗體之間的差異。發現它們的序列有顯著差異，但產生的抗體的結合機率並沒有受到這些差異的顯著影響。同時，它們的結構差異確實導致結合親和力的下降。這些結果與先前關於抗體庫網絡分析和功能性蛋白質序列生成的研究一致。

圖示：與基線方法的性能比較以及人工抗體和天然抗體的相似性分析。 （資料來源：論文）

總體而言，結果表明，儘管與天然抗體不同，但 PALM-H3 能夠產生具有高結合親和力的多種抗體序列。

此外，研究人員透過 ClusPro 和 SnugDock 驗證了 PALM-H3 的性能。 PALM-H3 能夠產生針對 SARS-CoV-2 HR2 區穩定勝肽的抗體 CDRH3 序列。它產生了新的 CDRH3 序列，並且驗證了產生的序列 GRREAAWALA 與天然 CDHR3 序列 GKAAGTFDS 相比，對抗原穩定勝肽的標靶性有所改善。

圖示：A2binder 預測的選定高親和力人工抗體與針對 SARS-CoV-2 刺突蛋白的天然抗體在不同變體和計算結構生成方法之間的界面能比較。 （資料來源：論文）

此外，PALM-H3 能夠產生對新出現的 SARS-CoV-2 變體 XBB 具有更高親和力的抗體 CDRH3 序列。產生的序列 AKDSRTSPLRLDYS 對 XBB 的親和力比其來源 ASEVLDNLRDGYNF 更強。

此外，PALM-H3 不僅克服了傳統順序突變策略面臨的局部最優陷阱，而且與 E-EVO 方法相比，它還能產生具有更高抗原結合親和力的抗體。這凸顯了 PALM-H3 在抗體設計方面的優勢，能夠更有效地探索序列空間並產生針對特定表位的高親和力結合物。

體外實驗

此外，研究人員還進行了體外試驗，包括蛋白質印跡、表面等離子體共振分析和假病毒中和試驗，為 PALM-H3 設計抗體的有效性提供了關鍵驗證。

圖示：人工和天然抗體的結合親和力和中和性的體外試驗。 （資料來源：論文）

PALM-H3 產生的針對SARS-CoV-2 野生型、Alpha、Delta 和XBB 變體刺突蛋白的兩種抗體在這些試驗中都實現了比天然抗體更高的結合親和力和中和效力。這些濕實驗室實驗的有力經驗結果補充了計算預測和分析，驗證了 PALM-H3 和 A2binder 在生成和選擇對已知和新抗原具有高特異性和親和力的強效抗體方面的能力。

總之，提出的 PALM-H3 整合了大規模抗體預訓練的能力和全局特徵融合的有效性，從而具有卓越的親和力預測性能和設計高親和力抗體的能力。此外，直接序列產生和可解釋的權重視覺化使其成為設計高親和力抗體的有效且可解釋的工具。

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