Heim >Technologie-Peripheriegeräte >KI >Mit einer Genauigkeit von 0,96 wird ein neuronales Netzwerk mit physikalischen und chemischen Beschränkungsgraphen verwendet, um Protein-Ligand-Wechselwirkungen anhand von Sequenzen vorherzusagen.
Bei der Arzneimittelentwicklung ist es entscheidend, die Bindungsaffinität und funktionelle Wirkung von kleinen Molekülliganden auf Proteine zu bestimmen. Aktuelle Computermethoden können diese Protein-Ligand-Wechselwirkungseigenschaften vorhersagen, aber ohne hochauflösende Proteinstrukturen geht häufig die Genauigkeit verloren und funktionelle Auswirkungen können nicht vorhergesagt werden.
Forscher der Monash University und der Griffith University haben PSICHIC (PhySIcoCHhemICal graph neural network) entwickelt, ein Framework, das physikochemische Einschränkungen kombiniert, um Interaktionsfingerabdrücke direkt aus Sequenzdaten zu dekodieren. Dies ermöglicht es PSICHIC, die Mechanismen hinter Protein-Ligand-Wechselwirkungen zu entschlüsseln und so Genauigkeit und Interpretierbarkeit auf dem neuesten Stand der Technik zu erreichen.
PSICHIC wird auf denselben Protein-Ligand-Paaren ohne Strukturdaten trainiert und ist bei der Vorhersage der Bindungsaffinität mit führenden strukturbasierten Methoden vergleichbar oder übertrifft diese sogar.
Die interpretierbaren Fingerabdrücke von PSICHIC identifizieren Proteinreste und Ligandenatome, die an Wechselwirkungen beteiligt sind, und helfen dabei, die Selektivitätsdeterminanten von Protein-Ligand-Wechselwirkungen aufzudecken.
Die Forschung trug den Titel „Physikochemisches graphisches neuronales Netzwerk zum Erlernen von Fingerabdrücken der Protein-Ligand-Interaktion aus Sequenzdaten“ und wurde am 17. Juni 2024 in „Nature Machine Intelligence“ veröffentlicht.
Herausforderungen bei der Vorhersage der Protein-Ligand-AffinitätBei der Arzneimittelentwicklung ist es wichtig, die Bindungsaffinität und die funktionelle Wirkung kleiner Molekülliganden auf Proteine zu bestimmen, da die selektive Wechselwirkung des Liganden mit einem spezifischen Protein die erwartete Wirkung bestimmt Wirkung des Medikaments.
Obwohl aktuelle Computermethoden in der Lage sind, Protein-Ligand-Wechselwirkungseigenschaften vorherzusagen, ist die Vorhersagegenauigkeit ohne hochauflösende Proteinstrukturen häufig verringert, und es gibt auch Schwierigkeiten bei der Vorhersage funktioneller Effekte.
Obwohl sequenzbasierte Methoden im Hinblick auf Kosten und Ressourcen vorteilhafter sind (z. B. ist kein teurer experimenteller Strukturbestimmungsprozess erforderlich), stehen diese Methoden normalerweise vor dem Problem übermäßiger Freiheitsgrade beim Mustervergleich, was leicht zu einer Überanpassung führt eingeschränkte Generalisierungsmöglichkeiten, wodurch eine Leistungslücke im Vergleich zu struktur- oder zusammengesetzten Methoden entsteht.
Physical Chemistry Graph Neural Network
Ein Forschungsteam der Monash University und der Griffith University hat PSICHIC (Physical Chemistry Graph Neural Network) entwickelt, eine Methode zur direkten Dekodierung von Proteinliganden aus Sequenzdaten nach physikalischen und chemischen Prinzipien der Körperinteraktion Methode. Im Gegensatz zu früheren sequenzbasierten Modellen berücksichtigt PSICHIC speziell physikalisch-chemische Einschränkungen, um eine Genauigkeit und Interpretierbarkeit auf dem neuesten Stand der Technik zu erreichen.
Als 2D-sequenzbasierte Methode generiert PSICHIC diese Einschränkungen und legt sie einem 2D-Diagramm durch die Anwendung eines Clustering-Algorithmus auf, wodurch PSICHIC sich in erster Linie an die rationalen zugrunde liegenden Muster anpassen kann, die Protein-Ligand-Wechselwirkungen während des Trainings bestimmen.
Leistungsvalidierung und -vergleichNach dem Training an denselben Protein-Ligand-Paaren ohne Strukturdaten kann sich PSICHIC bei der Vorhersage der Bindungsaffinität mit modernsten strukturbasierten und komplexbasierten Methoden messen oder diese sogar übertreffen.
Experimentelle Ergebnisse zu den Datensätzen PDBBind v2016 und PDBBind v2020 zeigen, dass PSICHIC andere sequenzbasierte Methoden wie TransCPI, MolTrans und DrugBAN bei mehreren Indikatoren übertrifft.
Grafik: Zusammenfassung der Leistungsstatistiken für Vorhersagen der Protein-Ligand-Bindungsaffinität für die Benchmarks PDBBind v2016 und PDBBind v2020. (Quelle: Papier)Konkret zeigt PSICHIC einen geringeren Vorhersagefehler und einen höheren Korrelationsindex, insbesondere im Hinblick auf Vorhersagegenauigkeit und Generalisierungsfähigkeit. PSICHIC erreicht eine Genauigkeit von bis zu 0,96 bei der Vorhersage funktioneller Wirkungen.
Darüber hinaus zeichnet sich PSICHIC durch die Identifizierung von Bindungsstellen und wichtigen funktionellen Ligandengruppen aus. Bei der Analyse mehrerer Protein-Ligand-Komplexstrukturen (wie PDB 6K1S und 6OXV) war PSICHIC in der Lage, wichtige Bindungsreste und Ligandenfunktionsgruppen genau zu lokalisieren, was seine Fähigkeit bestätigte, Proteine direkt in Sequenzdaten zu dekodieren – die Fähigkeit von Liganden miteinander interagieren. Diese Fähigkeit spiegelt sich insbesondere in der Fähigkeit wider, Protein-Ligand-Bindungsstellen und Schlüsselreste aus Sequenzdaten vorherzusagen.
1. Der interpretierbare Fingerabdruck von PSICHICIllustration: Virtuelles Screening mittels interaktiver Fingerabdrücke. (Quelle: Papier)
Interessanterweise zeigen die interpretierbaren Fingerabdrücke von PSICHIC, dass es die Fähigkeit erhält, den zugrunde liegenden Mechanismus der Protein-Ligand-Wechselwirkungen allein aus Sequenzdaten zu entschlüsseln und dabei die Proteinreste der Bindungsstelle und die beteiligten Ligandenatome zu identifizieren. Dies gilt auch dann, wenn nur mit Sequenzdaten mit Bindungsaffinitätsmarkierungen und ohne Interaktionsinformationen trainiert wird.
Abbildung: Selektivitätsanalyse mittels Interaktionsfingerabdrücken. (Quelle: Paper) Forscher verwendeten PSICHIC, um einen neuen Adenosin-A1-Rezeptor-Agonisten erfolgreich zu testen (die Tanimoto-Ähnlichkeit zum nächsten bekannten A1R-Agonisten beträgt 0,2) und analysierten die Unterschiede zwischen den Adenosin-Rezeptor-Liganden-Subtypen.Das obige ist der detaillierte Inhalt vonMit einer Genauigkeit von 0,96 wird ein neuronales Netzwerk mit physikalischen und chemischen Beschränkungsgraphen verwendet, um Protein-Ligand-Wechselwirkungen anhand von Sequenzen vorherzusagen.. Für weitere Informationen folgen Sie bitte anderen verwandten Artikeln auf der PHP chinesischen Website!