„Auferstehung“ alter biologischer Moleküle, KI löst Antibiotikaresistenzen, zwei von Gemeinschaftsteams der Fudan University und der Penn University veröffentlichte Artikel wurden in den Unterzeitschriften „Cell“ und „Nature“ veröffentlicht

Herausgeber |. Antibiotikaresistente Infektionen verursachen jedes Jahr weltweit etwa 1,27 Millionen Todesfälle. Ohne wirksame neue Medikamente wird die Zahl der Todesfälle bis 2050 voraussichtlich 10 Millionen Menschen erreichen, daher sind dringend Maßnahmen erforderlich werden zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen benötigt.

Cesar de la Fuente, Presidential Assistant Professor an der University of Pennsylvania, sagte: „Auch wenn Sie sich besser fühlen, stellen Sie sicher, dass Sie die Antibiotikakur abschließen. Dies ist ein medizinisches Mantra, das viele Menschen gehört haben, aber oft ignorieren.“

Er erklärte, dass diese Aussage von entscheidender Bedeutung sei und dass die Nichtbeachtung die Wirksamkeit des Antibiotika-Einsatzes beeinträchtigen könne. „In den letzten Jahrzehnten hat dies zu einem Anstieg arzneimittelresistenter Bakterien geführt, einer wachsenden globalen Gesundheitskrise, die jedes Jahr etwa 4,95 Millionen Menschen tötet und häufige Infektionen sogar tödlich machen kann.“ Die University of Pennsylvania hat ein interdisziplinäres Forscherteam daran gearbeitet, das Problem der Antibiotikaresistenz anzugehen.

In ihrer neuesten Forschung haben sie ein künstliches Intelligenztool entwickelt, um umfangreiche und weitgehend unerschlossene biologische Daten – mehr als 10 Millionen Moleküle moderner und ausgestorbener Organismen – zu durchsuchen, um neue Antibiotika-Medikamentenkandidaten zu entdecken.

Die Studie trug den Titel „

Deep-Learning-fähige Antibiotika-Entdeckung durch molekulare De-Extinktion

“ und wurde am 11. Juni 2024 in „

Nature Biomedical Engineering

“ veröffentlicht.

Link zum Papier:

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x

„Mit herkömmlichen Methoden dauert es etwa sechs Jahre, neue präklinische Arzneimittelkandidaten zur Behandlung von Infektionen zu entwickeln „Dieser Prozess ist sehr mühsam und teuer“, sagte De la Fuente. „Unser Deep-Learning-Ansatz kann Zeit und Kosten erheblich reduzieren, da wir in nur wenigen Stunden Tausende von Arzneimittelkandidaten identifiziert haben, von denen viele in unseren Tiermodellen präklinisches Potenzial haben. Die durchgeführten Tests markierten den Beginn einer neuen Ära.“ der Antibiotika-Entdeckung.

Die neuesten Erkenntnisse basieren auf Methoden, an denen De la Fuente seit seiner Ankunft in Penn im Jahr 2019 arbeitet. Das Team stellte eine grundlegende Frage: Können Maschinen eingesetzt werden, um die Entdeckung von Antibiotika zu beschleunigen, indem die biologischen Informationen der Welt ausgewertet werden?

Die Idee, erklärt er, basiert auf der Vorstellung, dass die Biologie auf ihrer grundlegendsten Ebene eine Informationsquelle ist, die theoretisch mithilfe künstlicher Intelligenz erforscht werden kann, um neue nützliche Moleküle zu finden.

Das Team wandte zunächst einfache Algorithmen an, um einzelne Proteine ​​zu durchsuchen und kleine Antibiotika-Moleküle zu finden, die in ihren Aminosäuresequenzen verborgen sind. Als sich die Rechenleistung verbesserte, erkannte De la Fuente, dass sie vom Abbau einzelner Proteine ​​auf den Abbau ganzer Proteome ausweiten konnten.

Er sagte, sie seien in der Lage gewesen, „das gesamte Proteom, das heißt alle Proteine, die im Genom eines Organismus kodiert sind, abzubauen, was uns zur Entdeckung Tausender neuer antibakterieller Moleküle im menschlichen Proteom und später bei Neandertalern und Tausenden neuen führte.“ antibakterielle Moleküle wurden im Proteom alter Menschenaffen wie Denisova-Menschen entdeckt

„Wir haben uns dann der Herausforderung gestellt, alle der Wissenschaft bekannten ausgestorbenen Organismen auszugraben“, sagte er.

„Molecular Resurrection“-Technologie

Das Team von De la Fuente entwickelte die sogenannte „Molecular Resurrection“-Technologie, die ausgestorbene alte Moleküle mit potenziellen therapeutischen Wirkungen wiederbelebt, und entdeckte so Behandlungen in den Genomen antiker molekularer Organismen. Sie spekulieren, dass viele der von ihnen entdeckten Moleküle im Laufe der Evolution eine Rolle bei der Immunität des Wirts gespielt haben könnten. Die Studie trug den Titel „

Entdeckung antimikrobieller Peptide im globalen Mikrobiom mit maschinellem Lernen

“ und wurde am 5. Juni 2024 in „

Cell

“ veröffentlicht.

Link zum Papier:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.013

In dieser Studie zu „Cell“ schlugen Forscher eine auf maschinellem Lernen basierende Methode zur Vorhersage antimikrobieller Mittel vor Peptide (AMPs) im globalen Mikrobiom und nutzte einen riesigen Datensatz von 63.410 Metagenomen und 87.920 prokaryotischen Genomen aus Umwelt- und Wirts-assoziierten Lebensräumen, um AMPSphere zu erstellen, eine Sammlung von 863.498 nicht umfassenden Katalog redundanter Peptide mit wenigen Übereinstimmungen mit bestehenden Datenbanken.

AMPSphere bietet Einblicke in die evolutionären Ursprünge von Peptiden, unter anderem durch Duplikation oder Genkürzung längerer Sequenzen, wobei Forscher beobachtet haben, dass die AMP-Produktion je nach Lebensraum variiert. Um die Vorhersagen zu testen, synthetisierten die Forscher 100 AMPs und testeten ihre Wirkung auf klinisch relevante arzneimittelresistente Krankheitserreger und menschliche intestinale Kommensalbakterien in vitro und in vivo.

Insgesamt sind 79 Peptide aktiv, davon 63 gegen Krankheitserreger. Diese reaktiven AMPs zeigen eine antimikrobielle Aktivität, indem sie Bakterienmembranen zerstören. Insgesamt identifizierte dieser Ansatz fast eine Million prokaryotische AMP-Sequenzen, eine offene Ressource für die Entdeckung von Antibiotika.

Antibiotische Peptid-De-Extinktion

Illustration: Molekulare Entfernung von Antibiotika aus alten Proteomen mithilfe von Deep Learning. (Quelle: Papier)

In einer Studie in Nature Biomedical Engineering zeigen Forscher, dass Deep Learning genutzt werden kann, um die Proteome aller verfügbaren ausgestorbenen Organismen zu durchsuchen, um antibiotische Peptide zu entdecken.

Das De la Fuente-Team trainierte eine Deep-Learning-Modellkombination bestehend aus einem Peptidsequenz-Encoder und einem neuronalen Netzwerk namens Antibiotic Peptide De-Extinction (APEX), um die antimikrobielle Aktivität vorherzusagen, und nutzte sie zum Abbau von 10.311.899 Peptiden.

Marcelo Der Torossian Torres, ein Postdoktorand im Labor von De la Fuente, sagte, als das Team APEX entwickelte, erstellten sie zunächst einen „hochgradig standardisierten Datensatz, um ihn zu trainieren, der in der Literatur fehlte … Das war überraschend.“ Da es so viele Datensätze gibt, werden Forscher mehrere Datensätze verwenden, vorausgesetzt, dass alle Proben auf sehr systematische und konsistente Weise gesammelt werden, was nicht immer der Fall ist.“

Auch APEX macht sich dies zunutze, sagte er. Als Kontrolle für das Experiment wurde „der wahrscheinlich größte Datensatz seiner Art“ verwendet. Dies ermöglicht es Forschern, die Leistung ihrer Modelle im Vergleich zum vorhandenen Wissen zu bestimmen und die Einzigartigkeit und Gültigkeit der von APEX entdeckten Antibiotikasequenzen zu validieren.

„Nur mit qualitativ hochwertigen Datensätzen kann künstliche Intelligenz in einem komplexen und chaotischen Bereich wie der Biologie erfolgreich sein.“ De la Fuente sagte: „Wir haben das vor vielen Jahren erkannt und hart daran gearbeitet, Daten zu erstellen, die für das Training verwendet werden können.“ Datensatz für unseren Algorithmus. „APEX nutzt eine Kombination aus wiederkehrenden neuronalen Netzen und Aufmerksamkeitsnetzen, um zwei Schlüsselaufgaben zu erfüllen, nämlich die Identifizierung verschlüsselter Peptide, bei denen es sich um Proteine ​​mit antimikrobiellen Eigenschaften handelt“, sagte Fangping Wan, ein Postdoktorand im Fragment von De la Fuente .

„Rekurrente neuronale Netze sind sehr gut in der Verarbeitung von Sequenzen, wie z. B. Proteinen, weil sie eingabeunabhängige und geordnete Daten verarbeiten können.“ Wan sagte: „Und Aufmerksamkeitsnetze können die Fähigkeit des Netzwerks verbessern, bestimmte Teile der Proteinstruktur zu lokalisieren.“ „

Die Modelle sagten 37.176 Sequenzen mit antibakterieller Breitbandaktivität voraus, von denen 11.035 in vorhandenen Organismen nicht gefunden wurden.

Synthese und Anwendungsüberprüfung

Sie synthetisierten außerdem 69 Peptide und bestätigten experimentell ihre Aktivität gegen bakterielle Krankheitserreger. Die meisten Peptide töten Bakterien durch Depolarisierung ihrer Zytoplasmamembran ab, im Gegensatz zu bekannten antimikrobiellen Peptiden, die dazu neigen, die äußere Membran anzugreifen.

Es ist erwähnenswert, dass einige der Bleiverbindungen (einschließlich Mammothin-2 aus Mammuts, Pixin-2 aus Elefanten mit geraden Stoßzähnen, Hydrodamin-1 aus alten Seekühen, Carnosin aus Riesenfaultieren-2 und Makrocerocin-1 aus dem ausgestorbenen Riesen). Elch) zeigte bei Mäusen mit Hautabszessen oder Oberschenkelinfektionen eine antiinfektiöse Wirkung.

Dies ist ein entscheidender Schritt, da er diese Arzneimittelkandidaten potenziellen klinischen Studien und einem möglichen therapeutischen Einsatz näher bringt.

Darüber hinaus verfügen die meisten der alten Peptide über einen neuartigen Wirkmechanismus, indem sie bakterielle Zellmembranen depolarisieren. Diese einzigartige Targeting-Methode legt ein neues Modell für die Bekämpfung von Infektionskrankheiten nahe.

Alles in allem hat die Rechenarbeit des De la Fuente-Labors in den letzten fünf Jahren die Entdeckung neuer Antibiotika erheblich beschleunigt. Was früher mit herkömmlichen Methoden jahrelange harte Arbeit erforderte, kann jetzt mit KI in nur wenigen Stunden erledigt werden.

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https://phys.org/news/2024-06-ai-antibiotic-resistance.html

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